Опухоли вовлекают нервную систему, чтобы помочь им распространяться. Ученые ищут способы остановить это.
Маниш Вира, уролог из Northwell Health в Нью-Йорке, проводит процедуры биопсии предстательной железы три-пять раз в неделю. Он вводит 12 игл в определенные места на предстательной железе, идентифицируемые по снимкам МРТ, которые выявляют злокачественные или подозрительные поражения. Затем образцы отправляются патологоанатому, который определяет, присутствует ли рак и насколько он агрессивен. ”Это стандартный протокол», — объясняет Вира, которая также является главным онкологом в Northwell.
Однако за последние несколько лет в этот стандартный протокол было внесено несколько дополнительных шагов. Теперь “промывка” биопсии — набор молекул, смытых с образца, — отправляется в исследовательскую лабораторию Ллойда Тротмана, профессора лаборатории Колд-Спринг-Харбор, который изучает, что делает эти опухоли агрессивными или способствует их метастазированию. Команда Тротмана изучает геномные сигнатуры опухолей — их генетический состав, который может сделать их более агрессивными. Они изучают микроокружение опухоли — молекулы, которыми рак окружает себя. И, исследуя эти факторы, они также углубляются в то, что редко рассматривается в биологии рака: нервная система и ее роль в содействии распространению опухолей.
За последнее десятилетие ученые поняли, что рак — это не просто локализованное заболевание, а системная проблема, затрагивающая весь организм. Они поняли, что опухоли не существуют в вакууме, а требуют благоприятной и благоприятной среды, чтобы закрепиться и процветать. Для этого опухоли создают свои собственные экосистемы, в которых они рекрутируют и перепрограммируют собственные клетки организма — иногда даже те, которые должны уничтожать рак, — чтобы помочь им расти и перемещаться в новые места. Что менее понятно, так это роль, которую нервы играют в этих сложных физиологических взаимодействиях, говорит Джереми Борнигер, доцент онкологического центра CSHL, который работает с Тротманом. В сложном сценарии того, как опухоли разрастаются и дают метастазы, нервной системе не уделялось должного внимания.
“Если вы посмотрите на любую обзорную статью о раке пятилетней или шестилетней давности, вы увидите, что исследования были чрезмерно сосредоточены на онкогенах, микроокружении опухоли — раковых клетках, иммунных клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах, возможно, паре других типов клеток”, — говорит Борнигер. Эта биологическая картина, конечно, важна, но не полна. “Нервы почти никогда не упоминаются. Так что чего не хватало в уравнении, так это того, как опухоль взаимодействует с организмом в физиологическом масштабе, например, с нервной системой”.
Опухоли не существуют в вакууме, но требуют благоприятной среды.Тротман и Борнигер пытаются рассматривать рак как заболевание всего организма, при котором мозг (центральный процессор) и нервная система (его каналы связи) занимают важное место в прогрессировании рака — возможно, даже последний рубеж в нашем понимании этого заболевания. Начнем с того, что ни один орган не может существовать без “иннервации”, что означает, что он обслуживается и обслуживается нервами, которые передают сигналы от мозга туда и обратно, непосредственно влияя на то, как функционирует эта часть тела. Мозг, со своей стороны, является главным регулятором организма, координирующим все химические процессы, происходящие внутри нас. Мозг собирает информацию о теле через нервную систему и через циркулирующие химические сигналы в крови. Затем он интерпретирует информацию и отправляет обратно химические сообщения нейронам, которые передают их органам, мышцам и железам — для мониторинга и влияния на активность этих тканей.
“Нервная система контролирует все в нормальных тканях — рост, атрофию или что-то еще”, — говорит Массимо Лода, молекулярный патолог из Медицинского центра Вейла Корнелла в Нью-Йорке. Так что есть основания полагать, что то же самое происходит и со злокачественными новообразованиями. “Раковая ткань растет быстро, поэтому ей нужна поддержка нервной системы”, — говорит Лода. Более того, ученые знают, что некоторые виды рака имеют особое пристрастие к нервам. “Например, опухоли молочной железы и предстательной железы имеют склонность искать нервы и как бы вторгаться и перемещаться по этим нервам”, — говорит Лода. Как будто между нервными окончаниями и опухолями происходят какие-то темные отношения. “Это говорит о том, что здесь есть синергия”.
Данные наблюдений свидетельствуют о том, что большее количество нервов, скапливающихся вокруг опухоли, сигнализирует о более мрачном прогнозе. Например, когда патологоанатомы оценивают тяжесть рака предстательной железы, учитывается количество нервов, окружающих эти ткани. “Патологоанатом оценит это, и если в этом районе много нервов, это обычно означает худшую или более неотложную ситуацию”, — объясняет Борнигер. “Для нас это кажется слепым пятном или недостающим звеном”.
Не совсем ясно, почему нервы и их участие в раке так долго оставались в научной неизвестности, но у ученых есть несколько идей. Как бы странно это ни звучало, периферическая нервная система была пасынком учебников анатомии. В «Анатомии Грея» — медицинской библии, написанной английским врачом Генри Греем в 1858 году, которая до сих пор обучает целые поколения врачей, — нервы и их взаимоотношения с некоторыми органами остаются несколько второстепенными. “Я решил прочитать текущее 42-е издание ”Анатомии Грея», и это интересная картина», — говорит Тротман. “Для печени, места метастазирования предстательной железы на конечной стадии, вы видите описания и изображения всех видов клеток, всех видов каналов и кровеносных сосудов, но по сей день нервы обычно не изображаются. Иннервация некоторых органов, по-видимому, не является главной темой в анатомии органов.”
Современная наука, конечно, уделяет гораздо больше внимания нервной системе и мозгу, чем руководство 150-летней давности. В 2016 году Институт Аллена по изучению мозга опубликовал карту всего человеческого мозга — цифровой атлас нашего центрального процессора. В результате усилий 2021 года был сохранен, разрезан и визуализирован хирургический фрагмент коры головного мозга человека. И все же периферическая нервная система, которая является связующим звеном между мозгом и остальной частью тела, все еще не полностью изучена. “На самом деле у нас нет хороших карт периферической нервной системы и того, как она соединяет мозг с этими органами”, — говорит Борнигер.
Причина такого разрыва заключается в том, что нейробиологи редко общались с биологами-онкологами.Еще одна причина этого странного разрыва заключается в том, что традиционно нейробиологи редко общались с биологами-онкологами. “Нейробиологи обычно не работают с раком, а биологи рака обычно не работают с вопросами неврологии”, — говорит Борнигер. Исторически сложилось так, что эти две дисциплины оставались слишком далекими друг от друга и слишком изолированными внутри своих соответствующих владений.
”Это то, что мы пытаемся изменить», — говорит Тротман, по сути, объединяя две области для изучения неврологии рака. В этой области простата является особенно хорошим объектом исследования, объясняет он. “Простата — это железа, а это значит, что вокруг нее уже много нервов”, — говорит он. “Нервная система контролирует, как функционирует железа, например, выдавливание жидкости. Так что он уже организован таким образом, чтобы поддаваться нашим исследованиям”. А благодаря новым инструментам, которые стали доступны ученым за последние десятилетие или два, теперь они могут заглянуть в эти темные отношения с опухолями нервов в режиме реального времени.
Несколько крупных технологических прорывов делают возможной визуализацию взаимодействия нерва и опухоли. Одним из них было использование флуоресцентных технологий, которые позволили ученым сконструировать ткани так, чтобы они светились определенным цветом — красным, зеленым, синим. Еще одним важным достижением в области проникновения в запутанную паутину нервов, нейронов и аксонов стали оптогенетические инструменты, позволяющие исследователям манипулировать активностью нейронов с помощью света.
С помощью этих технологий мышей можно сконструировать таким образом, что всякий раз, когда у них естественным образом растет опухоль, она флуоресцирует, например, красным цветом. ”Это означает, что любые потомки этих раковых клеток также будут светиться красным, куда бы они ни попали», — объясняет Тротман, что дает исследователям возможность увидеть, как распространяются и закрепляются метастазы. Аналогичным образом, мышей можно сконструировать так, чтобы органы иннервировались нервами мерцающего зеленого или какого-либо другого оттенка. Это дает исследователям беспрецедентную возможность увидеть, как нервы и опухоли взаимодействуют друг с другом. “С помощью этих инструментов мы можем обозначить все нервы, которые иннервируют определенный орган”, — говорит Тротман. “И тогда мы сможем увидеть зеленые нервы и красные опухолевые клетки и то, как они взаимодействуют”.
Возможно, что еще более важно, эти методы визуализации могут помочь выявить недостатки существующих методов лечения и помочь в разработке более совершенных. Например, современные стандартные препараты для лечения рака предстательной железы — так называемые препараты для химической кастрации, которые останавливают выработку половых гормонов, — заставляют опухоли уменьшаться, но только на некоторое время. “Это временная регрессия, после которой рецидив гарантирован”, — говорит Тротман, и медики не знают почему. Светящиеся мыши могут помочь пролить некоторый свет на это. “Мы хотим знать, что происходит с периферическими нервами, которые находятся рядом с опухолью”, — говорит Тротман. Как восстанавливается уменьшающаяся опухоль? Стимулирует ли это рост нервов? Способен ли он в результате получать больше питательных веществ? “Это те вопросы, на которые мы хотели бы найти ответы”.
Эта работа может в конечном итоге помочь ответить на другие загадочные вопросы о причинах рака. “Например, рак предстательной железы гораздо чаще встречается у высоких мужчин”, — делится Массимо, — вероятно, потому, что это как-то связано с гормонами роста, которые вырабатываются мозгом. Может быть, опухоль каким-то образом захватывает гормоны роста для своей собственной выгоды? Задействованы ли нервы? Если да, то могут ли ученые разработать лекарства, которые мешают этому процессу? Возможно, на некоторые из этих вопросов тоже можно найти ответы.
Когда дело доходит до тяжести и прогноза, риск развития рака предстательной железы может быть обманчивым. По сравнению со многими другими агрессивными злокачественными новообразованиями, такими как опухоли головного мозга или поджелудочной железы, рак предстательной железы обычно не распространяется и не убивает быстро — многие мужчины живут 10 лет и даже дольше после постановки диагноза. Но поскольку это очень распространенное заболевание — по данным Национального института здравоохранения, им болеют около 12,5 процентов мужчин, — в целом оно уносит много жизней. В 2019 году было зарегистрировано 224 733 случая заболевания, и 31 636 мужчин скончались от него. “Проблема в том, что это так широко распространено”, — говорит Тротман. “Поскольку только у 5-10 процентов людей, у которых он есть, развивается метастатический рак предстательной железы, средний пациент имеет 90-процентный шанс выздороветь. Но поскольку он развивается у очень многих мужчин, он по-прежнему остается второй причиной смерти от рака у мужчин после рака легких. Так что, если мы сможем предотвратить или уменьшить количество случаев метастатического заболевания, мы действительно сможем спасти много людей”. Отсюда: https://nautil.us/