Сульфилимины с точки зрения медицинской химии: физико-химические параметры и in Vitro, необходимые для создания лекарственных средств

В то время как сульфоксимины в настоящее время являются хорошо известной функциональной группой для медицинской химии, свойства сульфилиминов изучены значительно меньше, и ни один сульфилимин до сих пор не дошел до клиники. В этом отчете физико-химические и in vitro свойства сульфилиминов сообщаются и сравниваются с сульфоксиминами и другими более традиционными функциональными группами. Кроме того, влияние на физико-химические и in vitro свойства реальных лекарственных каркасов изучается в двух сериях содержащих сульфилимин аналогов иматиниба и ингибиторов hNE. Мы показываем, что сульфилимины могут быть химически и конфигурационно стабильными в физиологически значимых условиях и что они являются основными и высокополярными и, таким образом, часто полезны для растворимости и метаболической стабильности, хотя и за счет снижения проницаемости. Мы приходим к выводу, что S -циклопропил, S- (гетеро)арил и S , S -ди(гетеро)арилсульфилимины до сих пор остаются недооцененными, но потенциально ценными фармакофорами на основе S(IV), которые заслуживают рассмотрения в качестве части инструментария медицинской химии.

1. Введение

---

Функциональные группы на основе серы, такие как сульфоксиды, сульфоны и сульфонамиды, являются устоявшимися мотивами в медицинской химии и агрохимии и встречаются во многих одобренных FDA препаратах и ​​продаваемых агрохимикатах.(1)Сульфилимины, сульфоксимины, сульфонидиимины, сульфонимидамиды и сульфондиимидамиды являются азааналогами сульфоксидов, сульфонов и сульфонамидов ( рисунок 1 ).

Рисунок 1. Структуры различных функциональных групп на основе серы, значимых в данном исследовании.

После того, как в течение длительного времени он оставался без внимания в медицинской химии,(2,3)Недавно сульфоксимины преодолели возможные сомнения и скептицизм и теперь могут рассматриваться как устоявшаяся функциональная группа в арсенале современных химиков-медиков.(4−7)В настоящее время в рамках расширенных клинических испытаний изучаются кандидаты на лекарственные препараты, содержащие сульфоксимин, а именно ингибитор хеликазы праймазы (HP) вируса простого герпеса (HSV) IM-250 ( 1 )(8)в фазе I, ингибитор циклинзависимой киназы (CDK) 9 энитоциклиб(9)( 2 ) и селективный ингибитор CoREST HDAC1 TNG260 ( 3 )(10)в фазе II, атаксия-телеангиэктазия и ингибитор Rad3 (ATR) цераласертиб(11)( 4 ) в фазе III ( Рисунок 2 ). В области растениеводства инсектицид сульфоксафлор ( 5 ) стал первым одобренным средством защиты растений, содержащим сульфоксимин.(12)

Рисунок 2. Современные препараты-кандидаты 1–4, содержащие сульфоксимин, в настоящее время проходящие клинические испытания, и одобренный инсектицид сульфоксафлор ( 5 ).

Интересно, что сульфилимины изучались менее интенсивно по сравнению с их сульфоксиминовыми аналогами, несмотря на то, что первые сообщения о синтезе сульфилиминов относятся к 1920-м годам.(13−17)Подобно сульфоксиминам, сульфилимины имеют стереоцентр на тетраэдрическом атоме серы (если он не замещен симметрично), который в зависимости от заместителей на атомах серы и азота может быть конфигурационно стабильным в физиологически значимых условиях ( рисунок 3 ).(18)По сравнению с сульфоксидами незамещенные NH-сульфилимины предлагают дополнительный донор водородной связи, а также преимущество дополнительного вектора для дальнейшей дериватизации.

Полезность и универсальность сульфилиминов в качестве промежуточных продуктов для сульфоксиминов и сульфондииминов путем одностадийного окисления или имидирования были основной мотивацией для их синтеза в большинстве случаев, и было сообщено только об ограниченном количестве биоактивных сульфилиминов ( Рисунок 4 ). В большинстве случаев сообщенные биоактивные сульфилимины несут электроноакцепторные группы на азоте, такие как циано для инсектицида 6(19)и фунгицид 7 ,(20)трифторацетил для инсектицида 8 ,(21)ацетил для пестицидов 9(22)и 10(23)или сульфонил для ингибитора вирусной ДНК-полимеразы 11(24)и ингибитор протеинкиназы 12 .(25)Ингибитор человеческой нейтрофильной эластазы (hNE) 13 можно упомянуть как исключительный пример биоактивного незамещенного NH-сульфилимина.(26)Насколько нам известно, ни один сульфилимин не дошел до стадии клинических испытаний.

Недавно было сообщено о множестве новых синтетических методов для эффективного получения сульфилиминов из легкодоступных исходных материалов ( Схема 1 а). Эти подходы включают окислительное имидирование тиоэфиров,(27,28)Образование связи C–S сульфенамидов с диазосоединениями,(29)борорганические кислоты,(30,31)алкил- и (гетеро)арилгалогениды и псевдогалогениды,(32−35)и эфиры N -гидроксифталимида,(36)а также взаимопревращение сульфоксида в сульфилимин.(37,38)Многие из этих методов обладают высокой функциональной групповой совместимостью и доказали свою применимость на поздних стадиях включения сульфилиминов в лекарственные препараты и промежуточные продукты для современных лекарственных препаратов.

Схема 1. (a) Общие пути получения сульфилиминов из легкодоступных материалов, (b) Превращение сульфилиминов в фармацевтически значимые виды S(VI), (c) Химически и в целом метаболически стабильные сульфилимины в этом исследовании

Мы предположили, что в дополнение к полезным синтетическим промежуточным соединениям ( Схема 1 б), функциональность сульфилимина может также найти ценность посредством ее прямого включения в лекарственные препараты из-за ее полярной природы и способности к образованию водородных связей. Однако физико-химические и in vitro параметры сульфилиминов не были систематически оценены.(39)В данной работе мы сообщаем об оценке физико-химических и in vitro параметров для разнообразного набора из >40 сульфилиминов, включающих различные заместители серы и азота. В то время как многие из исследованных сульфилиминов были нестабильны в водных кислотных и/или основных условиях, бис — S- (гетеро)арил и S -циклопропил, S -арил сульфилимины с N -заместителями и без них были стабильны при pH 1, pH 4, pH 7,4 и pH 10 (3 дня), и многие из этих соединений также продемонстрировали превосходную метаболическую стабильность ( Схема 1 c). Примечательно, что циклопропильный фрагмент часто включается в лекарственные препараты и клинические кандидаты из-за его небольшого размера и химической и метаболической стабильности.(40)Таким образом, включение S -циклопропилсульфилиминов в перспективные лекарственные препараты может оказаться особенно полезным для модуляции их физико-химических и in vitro параметров, таких как растворимость в воде и метаболическая стабильность, в ранее не заполненном IP-пространстве.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Инструментальные составы 14 – 47

2.1.1 Проектирование инструментальных составов 14 – 47

Для беспристрастной оценки свойств сульфилиминового фрагмента мы воспользовались недавними отчетами о новых синтетических методах доступа к этим мотивам и синтезировали ряд замещенных и незамещенных S — алкил — S -фенилсульфилиминов 14–25 ( рисунок 5 ).(33,34,41)Выбор охватывает различные линейные и циклические алкильные, а также бензильные остатки, электронно-дифференцированные подобранные молекулярные пары и несколько простых более традиционных аналогов сульфоксида, сульфона и сульфоксимина 26–28 .(5)Мы также включили в наш анализ некоторые сульфилимины на основе илида 29–34 , полученные в результате реакции стабилизированных диазосоединений с сульфенамидами.(29)

Мы расширили наш набор инструментальных соединений некоторыми незамещенными NH и N -замещенными S -арил, S -(гетеро)арил сульфилиминами 35 – 41 , включающими как обедненные электронами, так и богатые электронами фенильные, а также пиридильные производные ( рисунок 6 ).(31)Наконец, аналоги S -фенила, S -толила, охватывающие более традиционные функциональные группы на основе серы 42 – 47(42)были включены для сравнения.

2.1.2 Физико-химические и in vitro свойства инструментальных составов 14 – 47 ( таблицы 1 и 2 )

Для всех инструментальных соединений 14–47 были измерены соответствующие физико-химические и фармакокинетические параметры in vitro, такие как липофильность (logD при pH 7,4), растворимость в воде (анализ ВЭЖХ), стабильность в микросомах печени человека и мыши и проницаемость Caco-2 ( таблицы 1 ) .– 3 , Рисунок 7 ). Для выбранных соединений константы диссоциации также были измерены и представлены в виде значений p K _a для кислотных соединений и в виде значений p K _aH для основных соединений (соответствующих их значениям p K _a после протонирования).(43)Таблица 1. Физико-химические и in vitro свойства S -алкил, S -фенилсульфилиминов 14 – 25 , аналогов на основе серы 26 – 28 и сульфилиминов на основе илида 28 – 34 ^а

Таблица 2. Физико-химические и in vitro свойства S -арил, S- (гетеро)арилсульфилиминов 35 – 41 и аналогов 42 – 47 ^а

Рисунок 7

Таблица 3. Физико-химические и in vitro свойства S -циклопропил, S -фенилсульфилиминов 48 – 59 ^а

Растворимость (анализ ВЭЖХ при pH 6,8)

В большинстве случаев растворимость фрагментоподобных инструментальных соединений 14 – 47 оказалась средней или за пределами верхнего предела обнаружения анализа, поэтому можно сделать только ограниченные выводы. Только в пределах серии S , S -ди(гетеро)арилов N -Piv сульфилимин 39 и сульфоксимин 45 показали очень низкую растворимость.

Химическая стабильность

На основании нашего собственного опыта работы с сульфилиминами и некоторых сообщений в литературе мы предположили, что их химическая стабильность может быть ограничивающим фактором для их применения в разработке лекарственных препаратов, и решили исследовать этот вопрос на раннем этапе.(14,44,45)Для оценки химической стабильности соединения инкубировали в течение 3 дней при температуре 40 °C в водном буфере при pH 1, pH 4, pH 7,4 и pH 10. С точки зрения медицинской химии стабильность в кислых (pH 1 и pH 4) и нейтральных (pH 7,4) условиях наиболее важна, поскольку они отражают физиологические условия в желудочно-кишечном тракте и крови, в то время как pH 10 физиологически менее важен, поскольку наиболее базовый физиологический pH составляет 8–9 в толстой кишке.

Мы измерили химическую стабильность для S -алкил, S -фенил сульфилиминов 14 – 19 и 22 – 24 , а также сульфилиминов на основе илида 29 – 34 и обнаружили, что большинство протестированных нами соединений показали плохую химическую стабильность по крайней мере в одном из физиологически значимых условий при pH 1, pH 4 и pH 7,4. Неожиданно и в резком контрасте с простыми S -метил и S -этил сульфилиминами 14 и 15 гомологичные S- циклопропил и S -циклобутил NH сульфилимины 16 и 17 показали среднюю или даже высокую химическую стабильность в кислых и нейтральных условиях, как и сульфилимин на основе илида, замещенный сульфонилом 33 . На основании этого мы приходим к выводу, что за вышеупомянутыми исключениями сульфилимины на основе S -алкила, S- фенила и илида в целом не могут быть рекомендованы в качестве предпочтительных мотивов в медицинской химии из-за их ограниченной химической стабильности.

Затем мы обратили внимание на S , S -ди(гетеро)арил-сульфилимины 35 – 41 и были рады увидеть, что подавляющее большинство этих сульфилиминов показали высокую или даже очень высокую химическую стабильность во всех тестируемых условиях, устраняя общие опасения по поводу их использования в качестве мотива в медицинской химии. Только N -ацетилсульфилимин 36 показал среднюю стабильность в кислых условиях.

Для применения энантиомерно чистых сульфилиминов в разработке лекарств необходимо учитывать не только их химическую стабильность, но и их конфигурационную стабильность. В то время как синтез и выделение энантиомерно обогащенных сульфилиминов ранее уже сообщалось в литературе без описания проблем, касающихся их конфигурационной стабильности,(27,29,46−48)В других сообщениях описывается рацемизация сульфилиминов в нефизиологических условиях.(13,49,50)Насколько нам известно, конфигурационная стабильность сульфилиминов в физиологически значимых условиях до сих пор не изучалась. Поэтому мы решили определить конфигурационную стабильность некоторых сульфилиминов в рамках данного исследования путем инкубации в водном буфере при pH 1, pH 4, pH 7,4 и pH 10 в течение 24 ч при комнатной температуре.(18)Для NH сульфилиминов 35 и 40 мы были рады увидеть, что рацемизация не была обнаружена при всех испытанных условиях. Однако для N -ацилированного сульфилимина 37 мы обнаружили значительную рацемизацию при pH 1, тогда как при pH 4, pH 7,4 и pH 10 рацемизация не была обнаружена.(18)

Основность

В соответствии с несколькими опубликованными значениями p K _aH для структурно родственных сульфилиминов,(13,51)Оба S -алкил, S -фенилсульфилимина 14 и 16 , а также S -фенил, S -толил NH-сульфилимин 35 оказались основными в диапазоне третичных аминов с ap K _aH 9,9 и 10,1 соответственно, что делает их примерно на три логарифмических единицы более основными, чем аналогичный фенил(п-толил)метанимин с ap K _aH 6,5.(52)Напротив, было обнаружено, что сульфоксиминовые конгенеры 28 и 44 являются лишь слабоосновными с ap K _aH 2,5 и 2,4 соответственно, что делает их на две логарифмические единицы менее основными, чем сульфондиимин 47 (p K _aH 4,8), который примерно такой же основной, как пиридин.

Полярность

Во-первых, мы попытались сравнить полярность S -метил, S- (4-CF3 ₎ Ph-NH сульфилимина 14 с его более известными аналогами сульфоксида, сульфона и сульфоксимина 26–28 ( Рисунок 6 ). В этой серии NH сульфилимин 14 является наиболее полярным (logD 0,5), за ним следуют сульфоксимин 28 ( logD 1,5), сульфоксид 26 (logD 1,9) и сульфон 27 как наиболее липофильный мотив (logD 2,3). Как и ожидалось, аналоги с увеличением алкильных остатков на сере ( 15 , 17 ) или неосновные N -замещенные вариации ( 18–25 ) показывают повышенную липофильность. Аналогичная тенденция была обнаружена в ряду производных S- фенила, S -толила NH, где снова сульфилимин 35 является наиболее полярным мотивом (logD 1,0), за ним следуют сульфоксимин 44 (logD 2,4), сульфоксид 42 (logD 2,8), сульфон 43 и N -Tos сульфондиимин 46 (logD 3,3 и logD 3,4 соответственно).

Метаболическая стабильность

Незамещенные S -алкил, S -фенил NH сульфилимины 14–17 и аналог NH сульфоксимина 28 показали высокую стабильность в микросомах печени человека и мыши и низкий или средний клиренс в гепатоцитах человека, в то время как N-ацилированные сульфилимины 18–25 во многих случаях показали пониженную стабильность, как и единственный химически стабильный сульфилимин на основе илида 33 .В серии S -фенил, S -(гетеро)арил сульфилиминов большинство соединений показывают средний клиренс в человеческих гепатоцитах, за исключением более полярного пиридинового NH-сульфилимина 40 , который показывает низкий клиренс. В качестве общего вопроса мы хотели узнать, может ли окисление до сульфоксимина быть релевантным метаболическим путем для сульфилиминов. Для сульфилимина 35 мы смогли обнаружить образование сульфоксимина 44 после инкубации с человеческими и мышиными гепатоцитами, однако в довольно малых количествах (<5%).(53)

Проницаемость Caco-2

Как и ожидалось для небольших соединений с низкой молекулярной массой, проницаемость Caco-2 была высокой или даже очень высокой в ​​большинстве случаев. В соответствии с их полярным характером, оба NH сульфилимина 14 и 35 показали самую низкую (но все же высокую) проницаемость Caco-2 в двух сериях, обнаруживая тенденцию, которая становится еще более очевидной для аналогов иматиниба 60 — 74 и ингибиторов hNE 75 — 83 (см. ниже).

2.2. S -циклопропил, S -фенилсульфилимины 48 – 59

2.2.1.Конструирование S -циклопропил, S -фенилсульфилиминов 48 – 59

Рассматривая наш промежуточный баланс на данный момент, мы пришли к выводу, что незамещенный S -циклопропил, S- (4-CF ₃ )Ph сульфилимин 16 был наиболее перспективным структурным элементом для использования в качестве отправной точки для дальнейшего исследования из-за его превосходной метаболической и очень высокой химической стабильности. В дополнение к низкой молекулярной массе и небольшой гидрофобной площади поверхности циклопропильной группы, этот мотив также был признан химиками-медиками за его большую метаболическую стабильность, чем другие заместители углерода C(sp ^{3 ).}(40)В контексте химической стабильности, относительно других алкильных заместителей, циклопропильная группа гораздо менее восприимчива к реакциям замещения и элиминирования из-за повышенного напряжения кольца C(sp ² )-гибридизованных переходных состояний, промежуточных соединений и продуктов для этих типов преобразований. Таким образом, мы расширили набор инструментальных соединений путем исследования серии NH и N -Piv S -циклопропил, S -фенилсульфилиминов 48 — 52 , охватывающих электронно-дифференцированные фенильные остатки, и серии S -циклопропил, S -(4-CF ₃ )фенилсульфилиминов 53 — 59 , имеющих различные заместители на азоте ( Рисунок 8 ).

Рисунок 8. S -циклопропил, S -фенилсульфилимины 48 – 59 .

2.2.2. Физико-химические и in vitro свойства S -циклопропил, S -фенилсульфилиминов 48 – 59 ( таблица 3 )

Химическая стабильность

Сначала мы оценили химическую стабильность и были рады увидеть, что незамещенные NH сульфилимины 48 и 49 , а также N -Piv, N -этоксикарбамоил и N -сульфонил замещенные производные 50 – 52 и 58 – 59 показали высокую или даже очень высокую химическую стабильность как в кислых, так и в основных условиях. В свете высокой химической стабильности незамещенного NH сульфилимина 16 и его Piv-замещенного аналога 52 , пониженная химическая стабильность их N -Me, N -Ph, N -CN и N -Ac конгенеров 53 – 56 при pH 1 не обязательно ожидалась.Для NH и N -сульфонилированных сульфилиминов 49 и 59 была оценена конфигурационная стабильность, и рацемизация не была обнаружена при pH 1, pH 4, pH 7,4 и pH 10.(18)

Основность

Незамещенный S -циклопропил NH-сульфилимин 48 , а также N -Me-сульфилимин 53 показали сопоставимую основность (p K _aH 10,9 и 11,0 соответственно), тогда как производное N -Ph 54 было значительно менее основным (p K _aH 7,2).

Полярность

Незамещенные основные S -циклопропил, S -арил NH сульфилимины 48 и 49 являются наиболее полярными представителями в этой серии со значениями logD −0,3 и 0,3 соответственно, за ними следует производное N-Me 53 (logD = 1,0), тогда как все остальные N-замещенные производные более липофильны ( рисунок 9 ).

Метаболическая стабильность

Поскольку большинство S -циклопропилсульфилиминов 48 – 59 показали высокую стабильность в микросомах печени человека и низкий или средний клиренс в гепатоцитах человека, мы приходим к выводу, что незамещенные S -циклопропил, S -фенил NH-сульфилимины не являются метаболической горячей точкой как таковой. Только производное N -Ph 54 следует упомянуть как исключение, с плохой стабильностью в микросомах печени человека и мыши и высоким клиренсом в гепатоцитах человека.

Проницаемость Caco-2

Как и ожидалось для довольно небольших низкомолекулярных инструментальных соединений, все S -циклопропилсульфилимины 48 – 59 показали высокую или даже очень высокую проницаемость Caco-2. Однако, незамещенные NH-сульфилимины 48 и 49 снова показали самую низкую, но все же достаточную проницаемость Caco-2 в этом ряду, что отражает их высокую полярность.

2.3 Аналоги иматиниба 60 – 74 и ингибиторы эластазы нейтрофилов человека 75 – 83

2.3.1 Разработка аналогов иматиниба 60 – 74 и ингибиторов эластазы нейтрофилов человека 75 – 83

С целью оценки свойств сульфилиминовой группы на реальном препарате, таком как каркас, мы опирались на наши предыдущие исследования, сравнивающие иматиниб ( 60 )(55)с аналогами иматиниба 61 – 69 ,(56)и синтезировали S -циклопропил-сульфилиминсодержащие аналоги иматиниба 70 – 71 и соответствующие сульфоксидные, сульфоновые и сульфоксиминовые конгенеры 72 – 74 ( Рисунок 10 ).

Для того чтобы расширить нашу базу соответствующих молекулярных пар , позволяющую сравнивать сульфилимины с более традиционными функциональными группами, мы дополнительно исследовали ряд ингибиторов человеческой нейтрофильной эластазы (hNE) 75–83 , которые ранее были раскрыты AstraZeneca ( 76 ).(57)и Берингер Ингельхайм ( 77 – 78 , 81 – 83 ),(26)или были специально синтезированы для этого исследования ( 75 , 79–80 ) ( Рисунок 11 ) .

2.3.2 . Физико-химические и in vitro свойства иматиниба ( 60 ), лекарственно -подобных аналогов иматиниба 61–74 и ингибиторов hNE 75–83 ( таблицы 4 и 5 )

В качестве расширения параметров, измеренных для инструментальных соединений 14–59 , мы дополнительно определили проницаемость PAMPA и связывание с белками плазмы человека для соединений 60–83 .Таблица 4. Физико-химические и in vitro свойства иматиниба ( 60 ) и аналогов иматиниба 61 – 74 ^а

Таблица 5. Физико-химические и in vitro свойства ингибиторов нейтрофильной эластазы 75 – 83 ^а

Химическая стабильность

Как и ожидалось на основе обнадеживающих результатов для инструментальных соединений S -циклопропилсульфилимина 16 и 48 – 49 , мы были рады увидеть, что производные иматиниба 72 и 73 , содержащие S -циклопропил-NH-сульфилимин , также продемонстрировали очень высокую химическую стабильность при всех физиологически значимых значениях pH, как и их традиционные сульфоксидные, сульфоновые и сульфоксиминовые аналоги 72 — 74 и все другие протестированные аналоги иматиниба 63 – 69. Для аналога иматиниба NH-сульфилимина 70 конфигурационная стабильность была оценена, как описано выше, и рацемизация не была обнаружена при всех протестированных условиях.(18)

В серии ингибиторов hNE S -метилсульфилимины 77 и 78 оказались нестабильными в кислых условиях, в то время как их S -циклопропиловые аналоги 79 и 80 показали высокую химическую стабильность во всех испытанных условиях, как и аналоги S -метилсульфоксимина 81 и 82 , а также сульфонидиимин 83. И снова эти подобранные молекулярные пары демонстрируют превосходную стабильность S -циклопропилсульфилиминов по сравнению с другими S -алкилпроизводными.

Основность

Было обнаружено, что незамещенный S -циклопропил NH сульфилимин 77 является основным с ap K _aH 10,6.

Полярность

В ряду аналогов иматиниба S -циклопропил NH сульфилимин 70 показывает высокую полярность (logD 1,2), выше, чем соответствующие аналоги на основе серы, а именно сульфоксимин 74 (logD 1,8), сульфоксид 72 (logD 2,0) и сульфон 73 (logD 2,5), но также выше, чем фосфиноксид 62 (logD 1,4) ( Рисунок 12 ). Только сам иматиниб ( 60 ) и аналог карбоновой кислоты 61 еще более полярны (logD 0,9).

Рисунок 12

Среди ряда ингибиторов hNE наиболее полярным является сульфондиимин 83 (logD 1,7), за ним следует незамещенный S -циклопропил NH сульфилимин 79 (logD 1,8) и соответствующие производные сульфоксимина, сульфоксида и сульфона.

Растворимость (анализ ВЭЖХ при pH 6,8)

В то время как иматиниб ( 60 ) с его основным пиперидиновым мотивом демонстрирует высокую растворимость в воде, большинство его производных демонстрируют резко сниженную и часто очень низкую растворимость в воде.(56)В соответствии со своей высокой полярностью, S -циклопропил NH сульфилимин 70 является одним из исключений, показывающих среднюю растворимость, сравнимую с производным карбоновой кислоты 61 и уступающую только высокополярному фосфиноксиду 62 .Среди ингибиторов hNE мы обнаружили, что S -циклопропил NH сульфилимин 79 показывает самую высокую растворимость в воде, за ним следуют сульфоксид 75 , сульфилимины 77 – 78 , сульфоксимин 81 и сульфондиимин 82 , все они показывают среднюю или высокую растворимость. Сульфон 76 является единственным производным, показывающим очень низкую растворимость.

Метаболическая стабильность

Аналог иматиниба S -циклопропил NH-сульфилимин 70 показал значительно сниженный клиренс в гепатоцитах человека по сравнению с его аналогами S -циклопропил и S -метил, содержащими сульфоксидный, сульфоновый или сульфоксиминовый фрагмент 63 – 65 , 72 и 74. S — циклопропил N -Piv сульфилимин 71, а также аналоги на основе сульфонамида 68 и 69 показали значительно сниженную микросомальную стабильность и более высокий клиренс в гепатоцитах человека, несмотря на их более высокую полярность.Оба производных ингибитора hNE на основе S -метил и S -циклопропил NH сульфилимина 77 и 79 показали очень высокую стабильность в микросомах печени человека и мыши и низкий клиренс в гепатоцитах человека, как и их аналоги сульфоксид, сульфон, сульфоксимин и сульфондиимин 75 – 76 и 81 – 83. N — цианосульфилимины 78 и 80 показали немного сниженную микросомальную стабильность, но все еще низкий или средний клиренс в гепатоцитах человека.

Для сульфилимина 70 мы обнаружили соответствующий сульфоксимин 74 только в небольших количествах (<5%) после инкубации с человеческими гепатоцитами, но в больших количествах (около 30%) после инкубации с мышиными гепатоцитами. Для сульфилимина 77 образование сульфоксимина 81 было низким как в человеческих, так и в мышиных гепатоцитах (<5%).(53)

Проницаемость Caco-2 и PAMPA

В соответствии с ранее наблюдавшимися тенденциями, аналог иматиниба S- циклопропил NH сульфилимин 70 продемонстрировал очень низкую проницаемость Caco-2 и PAMPA, ниже, чем у соответствующего сульфоксимина 74 и намного ниже, чем у соответствующего сульфоксида 72 или сульфона 73. Только карбоновая кислота 61 , высокополярный фосфиноксид 62 и первичный сульфонамид 67 показали сравнительно низкую проницаемость Caco-2, а также PAMPA.Подобно тенденции, наблюдаемой в серии иматиниба, в серии ингибиторов hNE сульфилимины NH 77 и 79 показали очень низкую проницаемость Caco-2 и PAMPA, сравнимую с таковой сульфондиимина 83 .

Связывание с белками

В серии производных S -циклопропилсульфилимина иматиниба незамещенный NH сульфилимин 70 показал самое низкое связывание с белками плазмы человека (93,1%), за ним следуют сульфоксимин 74 (95,8%), сульфоксид 72 (97,5%), сульфон 73 (98,2%) и, наконец, N -Piv сульфилимин 71 (98,6%), который показал самое высокое связывание с белками в этой серии. Только S -метил NH сульфоксимин 65 и высокополярный фосфиноксид 62 показали еще более низкое связывание с белками плазмы человека 85,4% и 83,8% соответственно.В серии ингибиторов hNE связывание с белками оказалось очень низким для NH-сульфилиминов 77 и 79 (49,7% и 58,1% соответственно), а также для сульфондиимина 83 (46,9%), в то время как сульфоксимин 81 , сульфоксид 75 и сульфон 76 показали все более высокие, но все еще скромные значения PPB, равные 64,0%, 68,3% и 83,3% соответственно.

3. Выводы

Были синтезированы различные серии фрагментоподобных сульфилиминсодержащих инструментальных соединений, охватывающих различные шаблоны замещения на сере, а также на азоте сульфилимина, и были исследованы их физико-химические свойства (logD, константа диссоциации, растворимость в воде), их химическая стабильность, а также их поведение в основных анализах in vitro (микросомальная стабильность, проницаемость Caco-2 и PAMPA, связывание с белками плазмы человека). В качестве расширения было оценено влияние мотива S -циклопропил NH сульфилимина на каркас реальных молекул лекарственных средств в серии серосодержащих аналогов иматиниба и серии ингибиторов hNE.

Мы обнаружили, что простые S -алкил, S -фенил сульфилимины часто демонстрируют плохую химическую стабильность в физиологически значимых условиях и поэтому, как правило , не могут быть рекомендованы в качестве предпочтительных мотивов в медицинской химии. Однако, в резком контрасте с их меньшими S -метил, S -фенил и S -этил, S -фенил сульфилиминовыми конгенерами 14 и 15 , аналогичные S -циклопропил, S -фенил и S -циклобутил, S -фенил сульфилимины 16 и 17 показали среднюю или высокую химическую стабильность в кислых и нейтральных условиях и, следовательно, могут рассматриваться как подходящие структурные мотивы для открытия лекарств. Хотя большинство, но не все протестированные сульфилимины, как было обнаружено, конфигурационно стабильны в физиологически значимых условиях, общего правила дать нельзя, и для их применения в медицинской химии рекомендуется тщательный мониторинг конфигурационной стабильности.(18)

Как правило, для основности незамещенные NH-сульфилимины являются основными в диапазоне третичных аминов, т. е. на >6 логарифмических единиц более основными, чем соответствующие им сульфоксимины. Незамещенные NH-сульфилимины можно описать как высокополярную функциональную группу, демонстрирующую более высокую полярность, чем их более классические сульфоксиминовые, сульфоксидные или сульфоновые аналоги, но сопоставимую по полярности с фосфиноксидами или сульфондииминами. В соответствии с их высокой основностью и полярностью исследованные незамещенные NH-сульфилимины в большинстве случаев показали очень низкую проницаемость Caco-2, часто ниже, чем соответствующие сульфоксидные, сульфоновые или сульфоксиминовые аналоги. Было обнаружено, что клиренс в гепатоцитах человека является низким или средним для многих NH-сульфилиминов, что позволяет нам сделать вывод о том, что незамещенный S -циклопропил, S -фенил NH-мотив сам по себе не является метаболической горячей точкой.

В серии аналогов иматиниба, а также в серии ингибиторов hNE была подтверждена превосходная химическая стабильность мотива S -циклопропил, S -фенил NH сульфилимина и его благоприятное влияние на микросомальную стабильность. В то же время мы обнаружили, что незамещенные NH сульфилимины могут приводить к очень низкой проницаемости Caco-2, а также к уменьшению связывания с белком плазмы человека.Подводя итог, мы приходим к выводу, что S -циклопропил, S- (гетеро)арил, а также S , S -ди(гетеро)арилсульфилимины являются ценными структурными мотивами без принципиальных недостатков, пока приемлема сниженная проницаемость. Они заслуживают того, чтобы их считали частью инструментария каждого медицинского химика, и должны использоваться в медицинской химии так же, как и другие более часто используемые функциональные группы.

4. Экспериментальная секция

---

Общая информация

Все коммерчески доступные химикаты использовались в том виде, в котором они были получены от их коммерческих поставщиков, без дальнейшей очистки. Безводные растворители либо приобретались, либо готовились в соответствии со стандартными процедурами.(58)и хранили над молекулярными ситами в атмосфере аргона. Если не указано иное, все реакции проводили с использованием техники Шленка в атмосфере аргона. Флэш-колоночная хроматография проводилась на силикагеле SiliaFlash P60 (230–400 меш) или на картриджах Biotage SNAP KP-Sil (частицы кремния 50 мкм) с использованием системы Biotage Isolera Four. Тонкослойная хроматография проводилась на стеклянных пластинах TLC Silica gel 60 F ₂₅₄ , а продукты визуализировались либо с помощью УФ-детектирования (254 нм), либо с помощью основного водного раствора перманганата калия. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировались при комнатной температуре на спектрометре Bruker Avance 400 или Bruker Avance 600 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Растворители ЯМР использовались в полученном виде. Химические сдвиги δ указаны в частях на миллион (ppm). Спектры ЯМР ¹ H были сопоставлены с остаточным частично недейтерированным сигналом растворителя CHCl ₃ (δ = 7,27 м.д.), DMSO (δ = 2,50 м.д.) или MeOH (δ = 3,31 м.д.). Спектры ЯМР ¹³ C были сопоставлены с дейтерированным сигналом растворителя CDCl ₃ (δ = 77,00 м.д.), DMSO- d ₆ (δ = 39,51 м.д.) или CD ₃ OD (δ = 49,00 м.д.). Спектры ЯМР ¹⁹ F и ЯМР ³¹ P сопоставлены в соответствии с унифицированной шкалой химического сдвига, рекомендованной ИЮПАК.(59)Сбор данных ЯМР ¹³ C, ¹⁹ F и ³¹ P был выполнен с полным разделением ¹ H. Константы связи J указаны в Гц, а паттерны расщепления описаны как br = широкий, s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет и m = мультиплет. Инфракрасные спектры были записаны на спектрометре Thermo Nicolet iS10 FT-IR с использованием метода ослабленного полного внутреннего отражения (ATR). Волновые числа поглощений указаны в см ^–1 . Масс-спектры низкого разрешения были записаны на Waters ZQ или Waters Acquity QDa, а масс-спектры высокого разрешения были записаны на спектрометре Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL или Waters Synapt G2-Si с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных ионов (ESI ⁺ ). Если не указано иное, чистота всех конечных соединений была определена как ≥95% с помощью ¹ H ЯМР.

Метил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфаниминиум дифенилфосфинат ( 14·Ph ₂ PO ₂ H )

К раствору 4-(трифторметил)бензолтиола (0,274 мл, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 _( 415 мг, 3,0 ммоль, 1,5 экв.) в ацетоне (10 мл ) добавили йодметан (0,125 мл, 2,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 2× насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1× рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой метил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (332 мг, выход 86%) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору (аминооксиди)дифенилфосфиноксида (257 мг, 1,10 ммоль, 1,1 экв.) в MeOH (1,0 мл) добавили метил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (192 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.).(28)Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем концентрировали. Сырой остаток растворяли в CH2Cl2 _и экстрагировали 3× с помощью H2O. _{Объединенные} экстракты H2O _{объединяли} и лиофилизировали, получая продукт ₁₄ · _Ph2PO2H (411,9 мг , выход 97 % ) в виде _белого порошка. Т.пл. 158–160 °C. ИК (чистый): 1330, 1122, 1038, 1013, 695, 553, 535 см – ¹ . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,11 (с, 2H), 7,89 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,72–7,60 (м, 4H), 7,40 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,31–7,09 (м, 6H), 3,15 (с, 3Н). ЯМР ¹³ С (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 140,5 (д, J = 129,3 Гц), 139,0, 134,2 (к, J = 33,2 Гц), 131,2 (д, J = 9,0 Гц), 129,6 (д, J = 2,4 Гц), 127,8 (д, J = 12,2 Гц), 127,7, 126,8 (кв, J = 3,8 Гц), 123,1 (кв, J = 273,0 Гц), 35,3. ЯМР ¹⁹ F (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,3. ³¹ P ЯМР (162 МГц, CDCl ₃ ) δ 17,6. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₈ H ₉ F ₃ NS ⁺ : 208,0402, найдено: 208,0391.

Этил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфаниминиевый дифенилфосфинат ( 15·Ph ₂ PO ₂ H )

К раствору 4-(трифторметил)бензолтиола (0,274 мл, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 _( 415 мг, 3,0 ммоль, 1,5 экв.) в ацетоне (10 мл ) добавили иодэтан (0,161 мл, 2,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 2× насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1× рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой этил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (384 мг, выход 83%) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору (аминооксиди)дифенилфосфиноксида (257 мг, 1,10 ммоль, 1,1 экв.) в MeOH (1,0 мл) добавили этил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (206 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.).(28)Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем концентрировали. Сырой остаток растворяли в CH2Cl2 _и экстрагировали 3× с помощью H2O. _{Объединенные} экстракты H2O _{объединяли} и лиофилизировали, получая продукт ₁₅ · _Ph2PO2H (282,4 мг , выход 64 % ) в виде _белого порошка. Т.пл. 148–150 °C. ИК (чистый): 1329, 1123, 1060, 1014, 723, 698, 539 см – ¹ . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,12 (с, 2H), 8,00 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,76–7,60 (м, 4H), 7,45 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,31–7,11 (м, 6H), 3,73–3,48 (м, 1H), 3,35–3,15 (м, 1H), 1,08 (т, J = 7,4 Гц, 3H). ЯМР ¹³ С (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 140,6 (д, J = 128,9 Гц), 137,7, 134,4 (к, J = 33,2 Гц), 131,3 (д, J = 9,2 Гц), 129,5 (д, J = 2,3 Гц), 128,6, 127,7 (д, J = 12,2 Гц), 126,8 (к, J = 3,8 Гц), 123,1 (к, J = 272,9 Гц), 45,0, 8,8. ЯМР ¹⁹ F (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,3. ³¹ P ЯМР (162 МГц, CDCl ₃ ) δ 17,4. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₉ H ₁₁ F ₃ NS ⁺ : 222,0559, найдено: 222,0545.

Циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 16 )

К N- (циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидину)пиваламиду (52, 80 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) добавляли концентрированную H2SO4 _( 0,405 мл, 7,56 ммоль, 30 экв.) при 0 °C в атмосфере N2 . _{Реакционную} смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до 0 °C и разбавляли холодной водой. Водный слой промывали 3 раза дихлорметаном, затем подщелачивали 5 М NaOH при быстром перемешивании при 0 °C с дихлорметаном. Водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт 16 (47,8 мг, выход 81%) в виде бледно-желтого масла. ИК (чистый): 1401, 1323, 1165, 1126, 1059, 925 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,83 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 2,33–2,26 (м, 1H), 1,33–1,10 (м, 2H), 1,10–1,04 (м, 1H), 1,03–0,94 (м, 1H), 0,85–0,76 (м, 1H). ¹³ C NMR (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 149,7, 132,3 (q, J = 32,7 Гц), 126,2 (q, J = 3,9 Гц), 125,6, 124,67 (q, J = 272,6 Гц), 33,0, 4,5, 1,3. ¹⁹ F NMR (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 62,8. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₀ H ₁₁ F ₃ NS ⁺ : 234,0559, найдено: 234,0566.

Циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ4-сульфанимин ( 17 )

Шаг 1: N- (Циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфаниллиден)-2,2,2-трифторацетамид

К раствору 4-(трифторметил)бензолтиола (1,03 мл, 7,50 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 ₍ 2,69 г, 8,25 ммоль, 1,1 экв. ) в ДМСО (31 мл _, 0,24 М) добавили бромциклобутан (0,779 мл, 8,25 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70 °C на предварительно нагретой масляной бане в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой циклобутил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (1,51 г, выход 86%) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору сырого циклобутил(4-(трифторметил)фенил)сульфана (465 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв), 2,2,2-трифторацетамида (452 ​​мг, 4,0 ммоль, 2,0 экв), MgO (322 мг, 8,0 ммоль, 4,0 экв) и Rh ₂ (OAc) ₄ (22,1 мг, 0,05 ммоль, 0,025 экв) в дихлорметане (20 мл, 0,1 М) был добавлен PhI(OAc) ₂ (966 мг, 3,0 ммоль, 1,5 экв) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) дала желаемый продукт (444 мг, выход 65%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 1635, 1404, 1319, 1128, 1061, 1016, 840, 749 см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,82 (кажущийся с, 4H), 3,95 (п, J = 8,0 Гц, 1H), 2,73–2,57 (м, 1H), 2,49–2,33 (м, 1H), 2,30–2,18 (м, 1H), 2,17–1,94 (м, 3H). ЯМР ¹³ С (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 167,9 (кв, J = 35,1 Гц), 135,4, 134,8 (кв, J = 33,1 Гц), 127,8, 127,2 (кв, J = 3,6 Гц), 123,6 (кв, J = 272,5 Гц), 117,2 (q, J = 287,9 Гц), 53,4, 24,3, 23,3, 17,9. ЯМР ¹⁹ F (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,3, – 73,5. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₃ H ₁₂ F ₆ NOS ⁺ : 344,0538, найдено: 344,0548.

Шаг 2: Циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 17 )

К раствору N- (циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)-2,2,2-трифторацетамида (Шаг 1, 402 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.) в метаноле (7,8 мл, 0,15 М) добавляли 1 М водный раствор KOH (3,9 мл) при 0 °C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт 17 (271 мг, выход 94%) в виде бледно-желтого масла. ИК (чистый): 1605, 1400, 1319, 1120, 1058, 919, 824, см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,77 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 3,86–3,71 (м, 1H), 2,71 (с, 1H), 2,52–2,34 (м, 2H), 2,15–2,04 (м, 1H), 2,00–1,85 (м, 2H), 1,82–1,69 (м, 1H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 147,6, 132,0 (q, J = 32,7 Гц), 126,0 (q, J = 3,8 Гц), 125,0, 123,7 (q, J = 272,4 Гц), 55,9, 22,8, 18,8, 17,2. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 62,8. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₁ H ₁₃ F ₃ NS ⁺ : 248,0715, найдено: 248,0722.

Циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфаниминиевый дифенилфосфинат ( 17·Ph ₂ PO ₂ H )

К раствору 4-(трифторметил)бензолтиола (1,03 мл, 7,50 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 ₍ 2,69 г, 8,25 ммоль, 1,1 экв. ) в ДМСО (31 мл _, 0,24 М) добавили бромциклобутан (0,779 мл, 8,25 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70 °C на предварительно нагретой масляной бане в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой циклобутил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (1,51 г, выход 86%) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору (аминооксиди)дифенилфосфиноксида (128 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) в MeOH (0,5 мл) добавили циклобутил(4-(трифторметил)фенил)сульфан (116 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.).(28)Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем концентрировали. Сырой остаток растворяли в CH2Cl2 _и экстрагировали 3× с помощью H2O. _{Объединенные} экстракты H2O _{объединяли} и лиофилизировали, получая продукт ₁₇ · _Ph2PO2H (88,8 мг , выход 38 % ) в виде _белого порошка. Т.пл. 149–151 °C. ИК (чистый): 1327, 1163, 1124, 1018, 719, 539 см – ¹ . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,07 (с, 2H), 7,98 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,80–7,65 (м, 4H), 7,48 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,31–7,15 (м, 6H), 4,31 (п, J = 7,9 Гц, 1H), 2,56–2,49 (м, 1H), 2,21–1,99 (м, 2H), 1,97–1,74 (м, 3H). ЯМР ¹³ С (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 140,6 (д, J = 131,2 Гц), 137,2, 134,3 (к, J = 33,2 Гц), 131,4 (д, J = 9,2 Гц), 129,6 (д, J = 2,2 Гц) 128,6, 127,6 (д, J = 12,1 Гц), 126,8 (к, J = 3,7 Гц), 123,2 (к, J = 273,4 Гц), 53,1, 24,7, 24,5, 17,4. ЯМР ¹⁹ F (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,3. ³¹ P ЯМР (162 МГц, CDCl ₃ ) δ 17,4. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₁ H ₁₃ F ₃ NS ⁺ : 248,0715, найдено: 248,0710.

N -(Циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)пиваламид ( 18 )

К раствору циклобутил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимина ( 17 , 74 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв) и триэтиламина (0,0627 мл, 0,45 ммоль, 1,5 экв) в дихлорметане (1,5 мл, 0,2 М) добавили пивалоилхлорид (0,0404 мл, 0,33 ммоль, 1,1 экв) при 0 °C в атмосфере N ₂ . Реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (50%, затем 75% этилацетата в гексанах) дала продукт 18 (75,5 мг, выход 76%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 2952, 1558, 1478, 1308, 1129, 1107, 1014, 840 см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,71 (кажущийся с, 4H), 3,87–3,68 (м, 1H), 2,68–2,52 (м, 1H), 2,46–2,29 (м, 1H), 2,23–2,09 (м, 1H), 2,05–1,85 (м, 3H), 1,26 (с, 9H). ¹³ C ЯМР (101 МГц, CDCl ₃ ) δ 191,2, 138,8, 133,5 (q, J = 32,9 Гц), 127,1, 126,5 (q, J = 3,7 Гц), 123,4 (q, J = 272,7 Гц), 52,3, 40,5, 28,8, 24,1, 22,6, 17,7. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,1. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₆ H ₂₁ F ₃ NOS ⁺ : 332,1290, найдено: 332,1299.

Пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 40 )

К N- (пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)пиваламиду (41, 100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) добавляли концентрированную H2SO4 _( 0,50 мл, 9,31 ммоль, 33 экв.) в атмосфере N2 _. Затем реакционную смесь нагревали до 50 °C на предварительно нагретой масляной бане в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C и разбавляли холодной водой. Водный слой промывали 3 раза дихлорметаном, затем подщелачивали 5 M NaOH при быстром перемешивании при 0 °C с дихлорметаном. Водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт 40 (47,5 мг, выход 62%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 1400, 1323, 1166, 1126, 926 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl3 ₎ δ 8,77 (с, 1H), 8,69 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,77 (кажущийся кв, J = 8,3 Гц, 4H), 7,44 (дд, J = 8,0, 4,8 Гц, 1H), 1,69 (с, 1H). ¹³ C NMR (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 152,1, 147,7, 133,7, 133,1 (q, J = 33,1 Гц), 126,7 (q, J = 3,8 Гц), 126,3, 126,2, 124,7, 121,7 (q, J = 272,7 Гц). ¹⁹ F NMR (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 62,9. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₂ H ₁₀ F ₃ N ₂ S ⁺ : 271,0511, найдено: 271,0519.

N -(Пиридин-3-ил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)пиваламид ( 41 )

К суспензии порошка молекулярных сит 4 Å (1,94 г), N- (пиридин-3-илтио)пиваламида(60)(408 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв), (4-(трифторметил)фенил)бороновая кислота (1,11 г, 5,82 ммоль, 3,0 экв) и гидрат Cu(OAc) ₂ (387 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв) в 1,2-дихлорэтане (9,7 мл, 0,2 М) добавляли основание Хюнига (1,01 мл, 5,82 ммоль, 3,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч на воздухе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая дихлорметаном, и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (20%, затем 40% ацетона в гексанах) дала продукт 41 (199 мг, выход 29%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 2968, 1571, 1478, 1319, 1165, 1012, 697 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl3 ₎ δ 8,91 (с, 1H), 8,70 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,08 (дд, J = 8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,72 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,41 (дд, J = 8,2, 4,8 Гц, 1H), 1,26 (с, 9H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 190,8, 152,8, 148,8, 140,4, 135,4, 134,0 (q, J = 33,1 Гц), 133,5, 127,9, 127,1 (q, J = 3,8 Гц), 123,2 (q, J = 273,0 Гц), 40,4, 28,6. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,2. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₇ H ₁₈ F ₃ N ₂ OS ⁺ : 355,1086, найдено: 355,1098.

Фенил(п-толил)-λ ⁶ -сульфандиимин ( 47 )(42)

Смесь N- (имино(фенил)(п-толил)-λ ⁶ -сульфаниллиден)-4-метилбензолсульфонамида(31)(46, 25 мг, 70 мкмоль) и концентрированную H ₂ SO ₄ (80 мкл, 1,37 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли вторую порцию концентрированной H ₂ SO _{4 (80 мкл, 1,37 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли третью порцию концентрированной H 2} SO ₄ (40 мкл, 0,68 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли воду (2,5 мл), и смесь подщелачивали водным Na ₂ CO ₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Waters XBridge-C18, градиент ацетонитрила в воде, 0,1% TFA) для получения желаемого продукта 47 (14 мг, выход 93%). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04–8,02 (м, 2H), 7,94–7,91 (м, 2H), 7,53–7,49 (м, 3H), 7,33–7,31 (м, 2H), 3,92 (ш с, 2H), 2,33 (с, 3H). ¹³ C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ 146,2, 142,9, 141,9, 131,5, 129,3, 128,8, 127,2, 127,0, 20,8. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₃ H ₁₅ N ₂ S ⁺ : 231,0950, найдено: 231,0959.

Циклопропил( п -толил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 48 )

К N- (циклопропил( п -толил)-λ ⁴ -сульфанилидину)пиваламиду (50, 105 мг, 0,40 ммоль, 1,0 экв.), приготовленному в соответствии с нашей ранее описанной литературной процедурой,(31)добавляли концентрированную H ₂ SO ₄ (0,50 мл, 9,31 ммоль, 23 экв.) при 0 °C в атмосфере N ₂ . Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до 0 °C и разбавляли холодной водой. Водный слой промывали 3 раза дихлорметаном, затем подщелачивали 5 M NaOH при быстром перемешивании при 0 °C с дихлорметаном. Водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт 48 (53,8 мг, выход 75%) в виде бледно-желтого масла. ИК (чистый): 2998, 1491, 1190, 900, 806, 409 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,50 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21–2,16 (m, 1H), 1,06–1,00 (m, 1H), 0,94–0,90 (m, 1H), 0,89–0,50 (m, 3H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ: 142,0, 140,4, 129,8, 124,6, 32,9, 21,3, 4,0, 1,0. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₀ H ₁₄ NS ⁺ : 180,0841, найдено: 180,0846.

Циклопропил(4-метоксифенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 49 )

Шаг 1: N- (Циклопропил(4-метоксифенил)-λ ⁴ -сульфаниллиден)-2,2,2-трифторацетамид

К суспензии циклопропил(4-метоксифенил)сульфана(61)(180 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв), 2,2,2-трифторацетамид (226 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв), MgO (161 мг, 4,0 ммоль, 4,0 экв) и Rh ₂ (OAc) ₄ (11,1 мг, 0,025 ммоль, 0,025 экв) в дихлорметане (10,0 мл, 0,1 М) добавляли PhI(OAc) ₂ (483 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (40%, а затем 60% этилацетата в гексанах) давала желаемый продукт (160 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества. пл 53–56 °C. ИК (чистый): 3094, 3040, 1627, 1588, 1501, 1265, 1167, 868 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,68 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,60–2,52 (m, 1H), 1,37–1,29 (m, 1H), 1,19–1,11 (m, 1H), 1,08–0,96 (m, 2H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 166,5 (q, J = 34,6 Гц), 163,3, 129,4, 123,4, 117,1 (q, J = 288,0 Гц), 115,5, 55,6 (q, J = 7,6 Гц), 28,0, 5,9, 4,6. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 73,6. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₂ H ₁₃ F ₃ NO ₂ S ⁺ : 292,0614, найдено: 292,0621.

Шаг 2: Циклопропил(4-метоксифенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 49 )

К раствору N- (циклопропил(4-метоксифенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)-2,2,2-трифторацетамида (Шаг 1, 138 мг, 0,47 ммоль, 1,0 эквив.) в метаноле (2,4 мл, 0,2 М) добавляли водный 1 М KOH (1,2 мл) при 0 °C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 ч, а затем экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт 49 (90,5 мг, выход 98%) в виде бледно-желтого масла. ИК (чистый): 1591, 1493, 1299, 1247, 1022, 911, 826 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,45 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,13–2,04 (m, 1H), 1,00–0,92 (m, 1H), 0,85–0,58 (m, 4H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ: 160,9, 136,2, 126,1, 114,3, 55,3, 32,6, 3,7, 0,8. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₀ H ₁₄ NOS ⁺ : 196,0791, найдено: 196,0794.

N- (Циклопропил(4-метоксифенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)пиваламид ( 51 )

К суспензии порошка молекулярных сит 4 Å (1,5 г), N- (циклопропилтио)пиваламида(60)(260 мг, 1,50 ммоль, 1,0 экв), (4-метоксифенил)бороновой кислоты (684 мг, 4,50 ммоль, 3,0 экв) и гидрата Cu(OAc) ₂ (299 мг, 1,50 ммоль, 1,0 экв) в 1,2-дихлорэтане (7,5 мл, 0,2 М) добавляли основание Хюнига (0,784 мл, 4,50 ммоль, 3,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч на воздухе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (70%, а затем 90% этилацетата в гексанах) дала продукт 51 (289 мг, выход 69%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. пл 68–70 °C. ИК (чистый): 3027, 2966, 1557, 1497, 1387, 1253, 1027, 822 см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,64 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,52–2,27 (m, 1H), 1,38–1,27 (m, 1H), 1,20 (s, 9H), 1,04–0,87 (m, 3H). ¹³ C ЯМР (101 МГц, CDCl ₃ ) δ: 190,2, 162,4, 128,7, 127,2, 115,2, 55,6, 40,2, 28,7, 27,7, 4,60, 4,58. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₅ H ₂₂ NO ₂ S ⁺ : 280,1366, найдено: 280,1374.

N- (Циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)пиваламид ( 52 )

К суспензии порошка молекулярных сит 4 Å (900 мг), N -((4-(трифторметил)фенил)тио)пиваламида(62)(250 мг, 0,90 ммоль, 1,0 экв), циклопропилбороновой кислоты (387 мг, 4,5 ммоль, 5,0 экв) и гидрата Cu(OAc) ₂ (180 мг, 0,90 ммоль, 1,0 экв) в 1,2-дихлорэтане (4,5 мл, 0,2 М) добавляли основание Хюнига (0,47 мл, 2,70 ммоль, 3,0 экв). Затем реакционную смесь нагревали при 60 °C в предварительно нагретой масляной бане в течение 18 ч на воздухе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая дихлорметаном, и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (30%, затем 60% этилацетата в гексанах) дала продукт 52 (229 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества. пл 77–79 °C. ИК (чистый): 3042, 2965, 1563, 1403, 1201, 878 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,84 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 2,52–2,37 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 1,17–1,01 (m, 3H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 191,0, 141,4, 133,7 (q, J = 33,0 Гц), 127,1, 126,8 (q, J = 3,7 Гц), 123,5 (q, J = 272,8 Гц), 40,4, 28,7, 27,4, 5,2, 4,8. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,1. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₅ H ₁₉ F ₃ NOS ⁺ : 318,1134, найдено: 318,1148.

1-Циклопропил- N -метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 53 )

К раствору циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимина ( 16 , 54,0 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв), молекулярных сит 3 Å (300 мг), параформальдегида (35,1 мг, 1,12 ммоль, 5,0 экв) и уксусной кислоты (0,25 мл) в бензоле (2,25 мл, 0,1 М) был добавлен комплекс боран-пиридин (0,117 мл, 1,12 ммоль, 5,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при 40 °C в предварительно нагретой масляной бане в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая дихлорметаном. Фильтрат обрабатывали 1 М HCl, который промывали 3 раза дихлорметаном. Водный слой затем подщелачивали водным раствором 5 М NaOH при 0 °C при быстром перемешивании с дихлорметаном. Водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, а объединенные органические слои затем промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка препаративной тонкослойной хроматографией (78:20:2 дихлорметан:MeOH:NH4OH ₎ давала продукт 53 (14 мг, выход 25%) в виде бледно-желтого масла. ИК (чистый): 1579, 1401, 1321, 1125, 1057, 1011, 839 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,89 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 2,98–2,89 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 1,36–1,23 (м, 2H), 1,23–1,16 (м, 1H), 1,15–1,07 (м, 1H). ¹³ C NMR (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 143,3, 132,6 (q, J = 32,9 Гц), 127,8, 126,4 (q, J = 3,7 Гц), 123,6 (q, J = 272,5 Гц), 34,1, 24,0, 6,5, 4,7. ¹⁹ F NMR (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 62,9. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₁ H ₁₃ F ₃ NS ⁺ : 248,0715, найдено: 248,0722.

1-Циклопропил -N -фенил-1-(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимин ( 54 )

К циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимину (16, 70 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв), иодбензолу (122 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв), Pd ₂ (dba) ₃ (13,7 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв), BINAP (18,7 мг, 0,030 ммоль, 0,10 экв) и KO t Bu (73,3 мг, 0,60 ммоль, 2 экв) добавляли толуол (1,2 мл, 0,25 М) в атмосфере N ₂ . Реакционную смесь нагревали до 100 °C при перемешивании на предварительно нагретой масляной бане в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Очистка методом хроматографии на силикагеле (50%, затем 75% этилацетата в гексанах) дала продукт 54 (38,1 мг, выход 41%) в виде желтого масла. ИК (чистый): 3047, 1588, 1476, 1319, 1165, 1122, 1057, 830, 748 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,87 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,12 (t, J = 8,5 Гц, 2H), 6,86 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 6,73 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 2,72–2,61 (m, 1H), 1,40–1,30 (m, 1H), 1,24–1,17 (m, 1H), 1,16–1,09 (m, 1H), 1,07–1,00 (m, 1H). ¹³ C NMR (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 154,0, 145,1, 133,1 (q, J = 32,7 Гц), 129,1, 126,6 (q, J = 3,9 Гц), 126,2, 123,6 (q, J = 272,8 Гц), 119,6, 118,3, 30,6, 5,3, 4,0. ¹⁹ F NMR (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 62,8. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₆ H ₁₅ F ₃ NS ⁺ : 310,0872, найдено: 310,0880.

N- (Циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)цианамид ( 55 )

К раствору циклопропил(4-(трифторметил)фенил)сульфана(61)(109 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв) и KO t Bu (67,3 мг, 0,60 ммоль, 1,2 экв) в метаноле (3,0 мл, 0,2 М) добавляли N -бромсукцинимид (133 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Добавляли насыщенный водный Na ₂ S ₂ O ₃ и экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (100% этилацетата) давала продукт 55 (118 мг, выход 91%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 2148, 1606, 1402, 1319, 1165, 1058, 833 см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,91 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 2,74–2,64 (м, 1H), 1,43–1,32 (м, 1H), 1,30–1,11 (м, 3H). ¹³ C ЯМР (101 МГц, CDCl ₃ ) δ 140,1, 134,4 (q, J = 33,3 Гц), 127,1 (q, J = 3,8 Гц), 126,7, 123,0 (q, J = 274,5 Гц), 120,7, 29,8, 5,7, 4,4. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,2. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₁ H ₁₀ F ₃ N ₂ S ⁺ : 259,0511, найдено: 259,0518.

N- (Циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)ацетамид ( 56 )

К раствору циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимина ( 16 , 70 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв) и триэтиламина (0,0627 мл, 0,45 ммоль, 1,5 экв) в дихлорметане (1,5 мл, 0,2 М) добавляли ацетилхлорид (0,0235 мл, 0,33 ммоль, 1,1 экв) при 0 °C в атмосфере N ₂ . Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали 5 раз дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5% метанола в этилацетате) давала продукт 56 (70,8 мг, выход 86%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 1573, 1402, 1359, 1320, 1165, 1123, 828 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,84 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 2,53–2,42 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 1,34–1,24 (м, 1H), 1,18–1,11 (м, 1H), 1,10–1,01 (м, 2H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 182,4, 140,3, 133,8 (q, J = 33,0 Гц), 127,2, 126,7 (q, J = 3,7 Гц), 123,3 (q, J = 272,8 Гц), 27,3, 24,4, 6,0, 5,2. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,2. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₂ H ₁₃ F ₃ NOS ⁺ : 276,0664, найдено: 276,0672.

Метил (циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфаниллиден)карбамат ( 57 )

К суспензии циклопропил(4-(трифторметил)фенил)сульфана(61)(109 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв), метилкарбамат (75,1 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв), MgO (80,6 мг, 2,0 ммоль, 4,0 экв) и Rh ₂ (OAc) ₄ (11,1 мг, 0,025 ммоль, 0,05 экв) в дихлорметане (5,0 мл, 0,1 М) добавляли PhI(OAc) ₂ (241 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв). После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (100% этилацетата) давала продукт 57 (72 мг, выход 50%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 1627, 1436, 1402, 1321, 1250, 1165, 838 см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,89 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,59–2,45 (m, 1H), 1,41–1,26 (m, 1H), 1,20–0,97 (m, 3H). ¹³ C ЯМР (101 МГц, CDCl ₃ ) δ 165,4, 140,9, 133,9 (q, J = 33,0 Гц), 127,0, 126,7 (q, J = 3,7 Гц), 123,3 (q, J = 272,9 Гц), 53,2, 28,9, 5,1, 5,0. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ δ – 63,2. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₂ H ₁₃ F ₃ NO ₂ S ⁺ : 292,0614, найдено: 292,0621.

1-(Циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанилидена)-3-этилмочевина ( 58 )

К раствору циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфанимина ( 16 , 70 мг, 0,30 ммоль, 1,0 эквив.) в дихлорметане (1,5 мл, 0,2 М) добавляли этилизоцианат (0,0261 мл, 0,33 ммоль, 1,1 эквив.) при 0 °C в атмосфере N ₂ . Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Концентрирование реакционной смеси давало продукт 58 (89 мг, выход 98%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 3283, 2973, 1597, 1320, 1247, 1122, 1058, 837 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,82 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,29–3,03 (m, 2H), 2,70–2,47 (m, 1H), 1,31–1,19 (m, 1H), 1,12–0,96 (m, 6H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, CDCl ₃ ) δ 166,1, 142,9, 133,1 (q, J = 32,8 Гц), 126,6, 126,4 (q, J = 3,8 Гц), 123,4 (q, J = 272,7 Гц), 36,0, 28,5, 15,6, 5,3, 4,7. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,1. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₃ H ₁₆ F ₃ N ₂ OS ⁺ : 305,0930, найдено: 305,0938.

N- (Циклопропил(4-(трифторметил)фенил)-λ ⁴ -сульфаниллиден)метансульфонамид ( 59 )

К суспензии циклопропил(4-(трифторметил)фенил)сульфана(61)(109 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв), метансульфонамид (95,1 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв), MgO (80,6 мг, 2,0 ммоль, 4,0 экв) и Rh ₂ (OAc) ₄ (11,1 мг, 0,025 ммоль, 0,05 экв) в дихлорметане (5,0 мл, 0,1 М) добавляли PhI(OAc) ₂ (241 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (100% этилацетата) дала продукт 59 (154 мг, выход 99%) в виде бесцветного масла. ИК (чистый): 1606, 1402, 1320, 1278, 1120, 957, 595 см ^–1 . ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ₎ δ 7,92 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,63–2,49 (m, 1H), 1,36–1,19 (m, 2H), 1,18–1,08 (m, 1H), 1,06–0,93 (m, 1H). ¹³ C ЯМР (101 МГц, CDCl ₃ ) δ 140,7, 133,9 (q, J = 33,1 Гц), 126,8 (q, J = 3,7 Гц), 126,6, 123,1 (q, J = 272,9 Гц), 42,8, 30,9, 5,5, 3,5. ¹⁹ F ЯМР (376 МГц, CDCl ₃ ) δ – 63,1. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₁₁ H ₁₃ F ₃ NO ₂ S ₂ ⁺ : 312,0334, найдено: 312,0342.

4-( S -Циклопропилсульфинимидоил)-N- ( 4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамид ( 70 )

К 4-( S- циклопропил- N -пивалоилсульфинимидоил) -N- (4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамиду ( 71 , 129 мг, 0,233 ммоль, 1,0 эквив.) добавляли концентрированную H2SO4 _( 1,0 мл, 18,7 ммоль, 80 эквив.) при 0 °C в атмосфере N2 _. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 °C и разбавляли холодной водой. Этот раствор промывали 3 раза дихлорметаном, затем доводили до pH 7 с помощью 5 М водного раствора NaOH при 0 °C. После нейтрализации образовывался осадок, который собирали вакуумной фильтрацией. Очистка препаративной тонкослойной хроматографией (78:20:2 дихлорметан: MeOH: NH4OH ₎ дала продукт 70 (68 мг, выход 63%) в виде бледно-желтой пены. ИК (чистый): 1654, 1576, 1523, 1411, 1318, 1285, 1190, 911, 796 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 10,53 (с, 1H), 9,28 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,68 (дд, J = 4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 8,48 (дт, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,23 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 8,16–8,10 (м, 3H), 7,55–7,49 (м, 2H), 7,44 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 3,23–3,09 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,38–1,27 (м, 2H), 1,27–1,19 (м, 2H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, ДМСО -d ₆ ) δ: 164,1, 161,6, 161,1, 159,5, 151,4, 148,2, 138,9, 138,6, 137,9, 136,8, 134,4, 132,2, 130,1, 129,1, 128,0, 127,0, 123,8, 117,2, 116,8, 107,6, 17,7, 5,4, 4,7. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₆ H ₂₅ N ₆ OS ⁺ : 469,1805, найдено: 469,1813.

К раствору коммерчески доступного 6-метил- N- (4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина(55)(1,39 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,05 мл, 7,50 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (43 мл, 0,12 М) добавляли 4-йодбензоилхлорид (1,40 г, 5,25 ммоль, 1,05 экв.) при 0 °C в атмосфере N2 _. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 1 ч, после чего образовался желтый осадок. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 16 ч. Смесь охлаждали до 0 °C в течение пары минут, а затем осадок собирали вакуумной фильтрацией и промывали холодным дихлорметаном, получая желаемый продукт (2,37 г, выход 93%) в виде желтого порошка. т.пл. >200 °C. ИК (чистый): 1585, 1531, 1479, 1415, 1291, 1008, 796 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 10,28 (с, 1H), 9,28 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,68 (дд, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 8,47 (дт, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,55–7,46 (м, 2H), 7,42 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ: 164,6, 161,6, 161,1, 159,4, 151,4, 148,2, 137,8, 137,2, 137,0, 134,4, 132,2, 130,1, 129,6, 127,7, 123,8, 117,2, 116,8, 107,5, 99,2, 17,7. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₃ H ₁₉ IN ₅ O ⁺ : 508,0629, найдено: 508,0642.

Шаг 2: 4-( S -циклопропил- N- пивалоилсульфинимидоил)-N- ( 4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамид ( 71 )

В 4-йод- N -(4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамид (Шаг 1, 507 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), N -(циклопропилтио)пиваламид(60)(260 мг, 1,50 ммоль, 1,5 экв.), CuI (76,2 мг, 0,40 ммоль, 0,40 экв.), Na2CO3 _( 212 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) и молекулярные сита 3 Å (1,0 г) добавляли ДМСО (10,0 мл, 0,1 М) в атмосфере N2 _. Реакционную смесь нагревали до 80 ° C на предварительно нагретой масляной бане в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали 10 раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка методом хроматографии на силикагеле (5%, затем 10% метанола в этилацетате) дала продукт 71 (242 мг, выход 44%) в виде желтой пены. ИК (чистый): 1661, 1572, 1445, 1401, 1296, 1192, 796 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 10,40 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,57–8,45 (м, 2H), 8,17–8,05 (м, 3H), 7,93–7,86 (м, 2H), 7,69–7,55 (м, 1H), 7,49 (дд, J = 8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 2,79–2,69 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,22–1,07 (м, 11H), 1,03–0,94 (м, 2Н). ¹³ С ЯМР (151 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ: 188,1, 164,5, 161,8, 161,1, 159,4, 151,2, 148,2, 139,9, 138,1, 137,9, 137,2, 136,9, 134,2, 130,1, 128,7, 127,9, 126,2, 117,0, 116,6, 107,6, 39,6, 28,6, 26,7, 17,7, 4,2, 4,1. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₃₁ H ₃₃ N ₆ O ₂ S ⁺ : 553,2380, найдено: 553,2390.

4-(Циклопропилсульфинил)- N- (4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамид ( 72 )

К раствору метил 4-(циклопропилсульфинил)бензоата(63)(170 мг, 0,760 ммоль, 1,0 экв.) в 1:1 MeOH:H ₂ O (9,22 мл) добавляли LiOH (55,1 мг, 2,30 ммоль, 3,03 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 1 М раствор HCl (20 мл). Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом; объединенные органические слои промывали 2 раза рассолом, сушили над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали, получая сырую 4-(циклопропилсульфинил)бензойную кислоту (142 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору 4-(циклопропилсульфинил)бензойной кислоты (140 мг, 0,667 ммоль, 1,0 экв) в ДМФА (3,35 мл) добавили HATU (253 мг, 0,667 ммоль, 1,0 экв) и основание Хюнигса (0,342 мл, 2,00 ммоль, 3,0 экв). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавили 6-метил- N ¹ -(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин (185 мг, 0,667 ммоль, 1,0 экв), и реакционную смесь нагрели до 50 °C в предварительно нагретой масляной бане. После перемешивания при 50 °C в течение 2 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Водный слой экстрагировали 3× этилацетатом; объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 _, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (100% этилацетата и затем 10% MeOH в этилацетате) дала продукт 72 ( 103,2 мг, выход 33%) в виде бледно-желтой пены. ИК (чистый): ₃₂₄₅ , 3014, 1662, 1582, 1522, 1478, 1410, 1252, 1024, 875, 593, 436, 427, 415, 411, 405 см – ¹ ; ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО -d ₆ ) δ 10,36 (с, 1H), 9,28 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,68 (дд, J = 4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,54–8,44 (м, 2H), 8,14–8,08 (м, 3H), 7,87–7,79 (м, 2H), 7,51 (ддд, J = 11,1, 8,1, 3,5 Гц, 2H), 7,43 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 2,57–2,52 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,04–0,77 (м, 4H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, ДМСО -d ₆ ) δ: 165,1, 162,1, 161,6, 159,9, 151,8, 149,0, 148,6, 138,3, 137,8, 137,4, 134,9, 132,6, 130,5, 128,9, 128,3, 124,3, 124,2, 117,6, 117,2, 108,0, 33,3, 18,1, 3,4, 2,2. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₆ H ₂₄ N ₅ O ₂ S ⁺ 470,1651, найдено 470,1616.

4-(Циклопропилсульфонил)- N- (4-метил-3-((пирин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамид ( 73 )

К раствору метил 4-(циклопропилсульфонил)бензоата(63)(191 мг, 0,793 ммоль, 1,0 экв.) в 1:1 MeOH:H ₂ O (9,62 мл) добавляли LiOH (57,5 мг, 2,40 ммоль, 3,03 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 1 М раствор HCl (20 мл). Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом; объединенные органические слои промывали 2 раза рассолом, сушили над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали, получая сырую 4-(циклопропилсульфонил)бензойную кислоту (162 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору 4-(циклопропилсульфонил)бензойной кислоты (110 мг, 0,488 ммоль, 1,0 экв) в ДМФА (2,44 мл) добавили HATU (185 мг, 0,488 ммоль, 1,0 экв) и основание Хюнигса (0,250 мл, 1,46 ммоль, 3,0 экв). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавили 6-метил- N ¹ -(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин (135 мг, 0,488 ммоль, 1,0 экв), и реакционную смесь нагрели до 50 °C в предварительно нагретой масляной бане. После перемешивания при 50 °C в течение 2,5 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Водный слой экстрагировали 3× этилацетатом; объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 _, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (100% этилацетата и затем 5% MeOH в этилацетате) дала продукт 73 ( 106,7 мг, выход 45%) в виде бледно-желтой пены. ИК (чистый): ₃₂₄₀ , 3030, 1670, 1532, 1390, 1282, 1151, 1010, 795, 697, 651, 613, 563, 412 см– ¹ ; ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО -d ₆ ) δ 10,48 (с, 1H), 9,28 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,55–8,44 (м, 2H), 8,21–8,00 (м, 5H), 7,51 (ддд, J = 13,3, 8,1, 3,5 Гц, 2H), 7,44 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,22–1,02 (м, 4H). ¹³ C ЯМР (151 МГц, ДМСО -d ₆ ) δ: 164,7, 162,1, 161,6, 159,9, 151,8, 148,7, 143,2, 140,1, 138,3, 137,2, 134,9, 132,6, 130,6, 129,2, 128,5, 127,8, 124,2, 117,6, 117,1, 108,0, 32,3, 18,1, 6,0. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ выч. для C ₂₆ H ₂₄ N ₅ O ₃ S ⁺ 486,1600, найдено 486,1571.

4-(Циклопропансульфонимидоил)- N- (4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)бензамид ( 74 )

К раствору метил 4-( N- ( трет- бутоксикарбонил)циклопропансульфонимидоил)бензоата(63)(373 мг, 1,10 ммоль, 1,0 экв.) в 2:1 MeOH:H ₂ O (4,0 мл) добавляли LiOH (316 мг, 13,2 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем MeOH удаляли в вакууме. Полученный раствор охлаждали до 0 °C и подкисляли до pH 4,0 с помощью 1 M HCl, затем экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырую 4-( N- ( трет- бутоксикарбонил)циклопропансульфонимидоил)бензойную кислоту (350 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору 4-( N- ( трет- бутоксикарбонил)циклопропансульфонимидоил)бензойной кислоты (300 мг, 0,92 ммоль, 1,0 эквив) в ДМФА (4,6 мл) добавили HATU (351 мг, 0,92 ммоль, 1,0 эквив) и основание Хюнигса (0,161 мл, 0,92 ммоль, 1,0 эквив). После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре добавили 6-метил- N1- ( ^4- (пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамин (256 мг, 0,92 ммоль, 1 эквив), и реакционную смесь нагрели до 50 °C на предварительно нагретой масляной бане. После перемешивания при 50 °C в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 раз рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой трет- бутил (циклопропил(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)фенил)(оксо)-λ ⁶ -сульфаниллиден)карбамат (529 мг, выход 98%) в виде бледно-желтой пены, которую использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. К раствору трет- бутил (циклопропил(4-((4-метил-3-((4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)карбамоил)фенил)(оксо)-λ ⁶ -сульфанилидена)карбамата (200 мг, 0,34 ммоль, 1,0 эквив.) в CH ₂ Cl ₂ (1,71 мл) добавляли ТФК (0,262 мл, 3,42 ммоль, 10 эквив.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь охлаждали до 0 °C и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После экстракции 3 раза с помощью CH ₂ Cl ₂ объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (10% MeOH в этилацетате) дала продукт 74 (101 мг, выход 61%) в виде бледно-желтой пены. ИК (чистый): 3264, 3028, 1656, 1412, 1221, 1091, 881, 727 см ^–1 . ¹ H ЯМР (600 МГц, ДМСО- d6 ) δ 10,42 (с, _1H ), 9,28 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,52 (д, J= 5,1 Гц, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,14–8,09 (м, 3H), 8,03 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,56–7,47 (м, 2H), 7,43 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 2,78–2,68 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,18–1,09 (м, 1H), 1,05–0,84 (м, 3H). ¹³ С ЯМР (151 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ: 164,5, 161,6, 161,1, 159,5, 151,4, 148,2, 146,0, 138,6, 137,9, 136,9, 134,4, 132,2, 130,1, 128,3, 127,9, 127,5, 123,8, 117,1, 116,7, 107,6, 33,6, 17,7, 5,9, 4,8. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₆ H ₂₅ N ₆ O ₂ S ⁺ : 485,1754, найдено: 485,1728.

6-Метил-5-(1-метил-1 H- пиразол-5-ил)- N- (4-(метилсульфинил)бензил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид ( 75 )

N , N- диизопропилэтиламин (92 мкл, 532 мкмоль) и тетрафторборат 2-(1H — бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния (123 мг, 384 мкмоль) добавляли к раствору 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты(57)и N , N -диметилформамид (900 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор (4-(метилсульфинил)фенил)метанамина(64)(50 мг, 295 мкмоль) в N , N -диметилформамиде (500 мкл) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Waters XBridge-C18, градиент ацетонитрила в воде, 0,1% ТФУ) для получения желаемого продукта 75 (40 мг, выход 25%). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 9,84 (т, J = 6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92–7,90 (м, 1 H), 7,86–7,79 (м, 2H), 7,64–7,61 (м, 2H), 7,53 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,50–7,48 (м, 2 H), 6,3 (д, J = 1,8 Гц, 1 H), 4,61–4,51 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,82 (с, 3H). ¹³ С ЯМР (100 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ: 162,7, 162,0, 151,5, 144,9, 144,6, 142,1, 139,0, 138,3, 138,2, 132,4, 130,9, 130,6, 130,2, 128,2, 126,0, 125,3, 123,7, 117,6, 108,9, 107,0, 43,2, 42,1, 36,5, 19,9. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₆ H ₂₄ F ₃ N ₄ O ₃ S ⁺ : 529,1515, найдено: 529,1529.

N- (4-( S- циклопропилсульфинимидоил)бензил)-6-метил-5-(1-метил-1H- пиразол -5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид ( 79 )

Раствор N -(4-( N -циано- S -циклопропилсульфинимидоил)бензил)-6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (80) в дихлорметане (2 мл) охлаждают до 0 °C (ледяная баня) и обрабатывают трифторуксусным ангидридом (28 мкл, 200 мкмоль). Смесь перемешивают при 0 °C в течение 30 мин, затем нагревают при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают MeOH (1 мл) и карбонатом калия (48 мг, 347 мкмоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревают при 50 °C, перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Waters XBridge-C18, градиент ацетонитрила в воде, 0,1% ТФУ) для получения желаемого продукта 79 (28 мг, выход 56%). ¹ H ЯМР (600 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 9,89 (т, J = 6,0, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,95–7,91 (м, 2H), 7,87–7,80 (м, 2H), 7,65–7,63 (м, 2H), 7,54 (д, J = 1,8, 1H), 6,88 (с, 2H), 6,33 (д, 1,9, 1H), 4,61–4,60 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,21–3,15 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,39–1,25 (м, 4H). ¹³ С ЯМР (100 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ: 162,8, 161,9, 151,6, 145,2, 144,7, 139,0, 138,3, 138,2, 132,4, 131,8, 131,0, 129,1, 127,5, 126,0, 125,3, 125,2, 122,3, 117,5, 108,9, 107,0, 42,1, 36,5, 27,6, 20,0, 5,64, 5,59. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₈ H ₂₇ F ₃ N ₅ O ₂ S ⁺ : 554,1832, найдено: 554,1837.

N- (4-( N -циано- S- циклопропилсульфинимидоил)бензил)-6-метил-5-(1-метил-1H- пиразол -5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид ( 80 )

Шаг 1: N- (4-(циклопропилтио)бензил)-6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид

Триэтиламин (373 мкл, 2,68 ммоль) и тетрафторборат 2-(1 H- бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния (344 мг, 1,07 ммоль) добавляли к смеси 6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты(57)и N , N -диметилформамид (900 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор (4-(циклопропилтио)фенил)метанамина(65)(160 мг, 0,89 ммоль) в N , N -диметилформамиде (500 мкл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 _и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, градиент циклогексан/EtOAc 80:20 до циклогексан/EtOAc 20:80) для получения желаемого продукта (306 мг, выход 63%). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 9,74 (т, J = 6,0, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,92–7,90 (м, 1H), 7,85–7,78 (м, 2H), 7,53 (д, J = 1,8, 1H), 7,32–7,29 (м, 2H), 7,26–7,24 (м, 2H), 6,33 (д, J = 1,8, 1H), 4,50–4,40 (м, 2H), 3,72 (2, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,28–2,22 (м, 1H), 1,81 (с, 3H), 1,07–1,03 (м, 2Н), 0,57–0,53 (м, 2Н).

Шаг 2: N- (4-( N -циано- S- циклопропилсульфинимидоил)бензил)-6-метил-5-(1-метил-1H- пиразол -5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид ( 80 )

N -Бромсукцинимид (100 мг, 562 мкмоль) добавляли к смеси N- (4-(циклопропилтио)бензил)-6-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-оксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (шаг 1, 200 мг, 371 мкмоль), цианамида (20 мг, 476 мкмоль) и трет- бутоксида калия (50 мг, 446 мкмоль) в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, обрабатывали полунасыщенным водным Na2S2O3 и _{экстрагировали дихлорметаном} . Фазы разделяли _, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (Waters XBridge-C18, градиент ацетонитрила в воде, 0,1% NH ₃ ) с получением желаемого продукта 80 (69 мг, выход 32%). ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ 9,90 (т, J = 6,1, 1H), 8,22–8,19 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92–7,90 (м, 1H), 7,87–7,80 (м, 4H), 7,60–7,58 (м, 2H), 7,53–7,53 (м, 1H), 6,33 (д, J = 1,7, 1H), 4,60–4,58 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,06–3,00 (м, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,30–1,12 (м, 4H). ЯМР ¹³ С (100 МГц, ДМСО- d ₆ ) δ: 162,8, 162,0, 151,6, 144,7, 144,6, 139,0, 138,3, 138,2, 134,2, 132,4, 130,9, 130,2, 128,9, 126,7, 125,2, 125,0, 120,5, 117,6, 108,9, 107,0, 42,1, 40,1, 36,5, 28,6, 19,9, 4,7, 4,4. HRMS (ESI) m / z : [M + H] ⁺ вычислено для C ₂₉ H ₂₆ F ₃ N ₆ O ₂ S ⁺ : 579,1785, найдено: 579,1799.

Вспомогательная информация

---

Вспомогательная информация доступна бесплатно по адресу https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02714 .

• Спектроскопические данные для всех новых соединений и описания физико-химических и in vitro анализов ( PDF )
• Строки молекулярных формул ( CSV )

здесь: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c02714?utm_source=eloqua&utm_medium=email&utm_campaign=IC008_ST0017D_T006312_0325_MZF_Biotech_Industry_Insider&src=IC008_ST0017D_T006312_0325_MZF_Biotech_Industry_Insider#

---

• Corresponding Authors
  • Jonathan A. Ellman — Department of Chemistry, Yale University, New Haven, Connecticut 06520, United States;  https://orcid.org/0000-0001-9320-5512; Email: jonathan.ellman@yale.edu
  • Christian Gnamm — Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Birkendorfer Straße 65, 88397 Biberach an der Riß, Germany;  https://orcid.org/0000-0001-7392-9513; Email: christian.gnamm@boehringer-ingelheim.com
• Authors
  • Nathaniel S. Greenwood — Department of Chemistry, Yale University, New Haven, Connecticut 06520, United States
  • Zachary W. Boyer — Department of Chemistry, Yale University, New Haven, Connecticut 06520, United States
• FundingJ.A.E. acknowledges funding for the work conducted in his laboratory from NIH Grant No. R35GM122473. N.S.G. gratefully acknowledges the National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program.
• NotesThe authors declare no competing financial interest.

---

1. 1Scott, K. A.; Njardarson, J. T. Analysis of US FDA-Approved Drugs Containing Sulfur Atoms. Top. Curr. Chem. 2018, 376, 5,  DOI: 10.1007/s41061-018-0184-5Google Scholar
2. 2Lücking, U. Sulfoximines: A Neglected Opportunity in Medicinal Chemistry. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 9399– 9408,  DOI: 10.1002/anie.201302209Google Scholar
3. 3Lücking, U. Neglected sulfur(VI) pharmacophores in drug discovery: exploration of novel chemical space by the interplay of drug design and method development. Org. Chem. Front. 2019, 6, 1319– 1324,  DOI: 10.1039/C8QO01233DGoogle Scholar
4. 4Mäder, P.; Kattner, L. Sulfoximines as Rising Stars in Modern Drug Discovery? CurrentStatus and Perspective on an Emerging Functional Group in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2020, 63, 14243– 14275,  DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00960Google Scholar
5. 5Frings, M.; Bolm, C.; Blum, A.; Gnamm, C. Sulfoximines from a Medicinal Chemist’s Perspective: Physicochemical and in vitro Parameters Relevant for Drug Discovery. Eur. J. Med. Chem. 2017, 126, 225– 245,  DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.09.091Google Scholar
6. 6Han, Y.; Xing, K.; Zhang, J.; Tong, T.; Shi, Y.; Cao, H.; Yu, H.; Zhang, Y.; Liu, D.; Zhao, L. Application of sulfoximines in medicinal chemistry from 2013–2020. Eur. J. Med. Chem. 2021, 209, 112885  DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112885Google Scholar
7. 7Lücking, U. New Opportunities for the Utilization of the Sulfoximine Group in Medicinal Chemistry from the Drug Designer’s Perspective. Chem.─Eur. J. 2022, 28, e202201993  DOI: 10.1002/chem.202201993Google Scholar
8. 8(a) Gege, C.; Bravo, F. J.; Uhlig, N.; Hagmaier, T.; Schmachtenberg, R.; Elis, J.; Burger-Kentischer, A.; Finkelmeier, D.; Hamprecht, K.; Grunwald, T.; Bernstein, D. I.; Kleymann, G. Sci. Transl. Med. 2021, 13, eabf8668  DOI: 10.1126/scitranslmed.abf8668Google Scholar(b) Innovative Molecules GmbH. Phase I Clinical Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single Doses of IM-250 in Healthy Volunteers. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06435507. Identifier: NCT06435507.Google Scholar
9. 9(a) Lücking, U.; Kosemund, D.; Böhnke, N.; Lienau, P.; Siemeister, G.; Denner, K.; Bohlmann, R.; Briem, H.; Terebesi, I.; Bömer, U.; Schäfer, M.; Ince, S.; Mumberg, D.; Scholz, A.; Izumi, R.; Hwang, S.; von Nussbaum, F. Changing for the Better: Discovery of the Highly Potent and Selective CDK9 Inhibitor VIP152 Suitable for Once Weekly Intravenous Dosing for the Treatment of Cancer. J. Med. Chem. 2021, 64, 11651– 11674,  DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01000Google Scholar(b) National Cancer Institute (NCI). Study of VIP152, Venetoclax, and Prednisone (VVIP) in Relapsed/Refractory Lymphoid Malignancies. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05371054. Identifier: NCT05371054.Google Scholar
10. 10(a) Ahronian, L. G.; Min, C. An HDAC inhibitor for treating cancer with a modified STK11 activity of expression. WO 2024/030659, 2024.Google Scholar(b) Ahronian, L.; Wu, X.; Zhan, M.; Min, C.; Tsai, A.; Ermolieff, J.; McCarren, P.; Wyman, M.; Wang, Y.; Bejnood, A.; Amemiya, K.; McMillan, B.; Das, N.; Doyon, B.; Mignault, A.; Liang, C.; Elitzin, V.; Yu, Y.; Meier, S.; Choi, A.; Maxwell, J.; Huang, A. 444 TNG260, a CoREST-selective deacetylase inhibitor, reverses anti-PD1 resistance driven by loss of STK11. J. Immunother. Cancer 2022,  DOI: 10.1136/jitc-2022-SITC2022.0444Google Scholar(c) Tango Therapeutics. Study of TNG260 and an Anti-PD Antibody in STK11 Mutated Solid Tumors. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05887492. Identifier: NCT05887492.Google Scholar
11. 11(a) Foote, K. M.; Nissink, J. W. M.; McGuire, T.; Turner, P.; Guichard, S.; Yates, J. W. T.; Lau, A.; Blades, K.; Heathcote, D.; Odedra, R.; Wilkinson, G.; Wilson, Z.; Wood, C. M.; Jewsbury, P. J. Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent. J. Med. Chem. 2018, 61, 9889– 9907,  DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01187Google Scholar(b) Astra Zeneca. A Phase III Study of Ceralasertib Plus Durvalumab Versus Docetaxel in Patients With Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Whose Disease Progressed On or After Prior Anti PD (L)1 Therapy And Platinum Based Chemotherapy (LATIFY). Available from: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05450692. Identifier: NCT05450692.Google Scholar
12. 12(a) Zhu, Y.; Loso, M. R.; Watson, G. B.; Sparks, T. C.; Rogers, R. B.; Huang, J. X.; Gerwick, B. C.; Babcock, J. M.; Kelley, D.; Hegde, V. B.; Nugent, B. M.; Renga, J. M.; Denholm, I.; Gorman, K.; DeBoer, G.; Hasler, J.; Meade, T.; Thomas, J. D. Discovery and Characterization of Sulfoxaflor, a Novel Insecticide Targeting Sap-Feeding Pests. J. Agric. Food Chem. 2011, 59, 2950– 2957,  DOI: 10.1021/jf102765xGoogle Scholar(b) For details about the approval status of Sulfoxaflor see the homepage of the United States Environmental Protection Agency EPA (http://www.epa.gov).Google Scholar
13. 13Gilchrist, T. L.; Moody, C. J. The chemistry of sulfilimines. Chem. Rev. 1977, 77, 409– 435,  DOI: 10.1021/cr60307a005Google Scholar
14. 14Garcia-Ruano, J. L.; Cid, M. B.; Martin-Castro, A. M.; Aleman, J. Product Class 4: Acyclic Dialkyl Sulfoxides and Derivatives. In Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations, Vol. 39: Category 5, Compounds with One Saturated Carbon Heteroatom Bond: Sulfur, Selenium and Tellurium; Vol. 39; Kambe, N., Ed.; Thieme: Stuttgart, 2008; pp 757– 809.Google Scholar
15. 15Collins, S. G.; Maguire, A. R. Product Class 12: Aryl Sulfoxides and S-Arylsulfimindes. In Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Vol. 31a: Arene-X (X = Hal, O, S, Se, Te); Vol 31a; Ramsden, C. A., Ed.; Thieme: Stuttgart, 2007; pp 907– 948.Google Scholar
16. 16For a review on the application of sulfilimines, see:Taylor, P. C. Sulfimides (Sulfilimines): Application in Stereoselective Synthesis. Sulfur Reports 1999, 21, 241– 280,  DOI: 10.1080/01961779908047942Google Scholar
17. 17The sulfilimine moiety has been recently identified in nature as a collagen cross-linking agent between hydroxy lysine and methionine residues:Vanacore, R.; Ham, A. J. L.; Voehler, M.; Sanders, C. R.; Conrads, T. P.; Veenstra, T. D.; Sharpless, K. B.; Dawson, P. E.; Hudson, B. G. A Sulfilimine Bond Identified in Collagen IV. Science 2009, 325, 1230– 1234,  DOI: 10.1126/science.1176811Google Scholar
18. 18While sulfilimines 35, 40, 49, 59, and 70 were found to be configurationally stable, N-acetylated sulfilimine 37 showed racemization under acidic conditions. For details, see the Supporting Information.
19. 19Kang, O.-Y.; Kim, E.; Lee, W. H.; Ryu, D. H.; Lim, H. J.; Park, S. J. N-Cyano sulfilimine functional group as a nonclassical amide bond bioisostere in the design of a potent analogue to anthranilic diamide insecticide. RSC Adv. 2023, 13, 2004– 2009,  DOI: 10.1039/D2RA06988AGoogle Scholar
20. 20Liu, Y.; Wang, M.; Xu, Y.; Wu, Y.; Fu, B.; Li, J.; Xiao, Y.; Qin, Z. Design, synthesis, and biological activity of sulfoximine derivatives. J. Heterocyclic Chem. 2022, 59, 729– 738,  DOI: 10.1002/jhet.4413Google Scholar
21. 21Zhou, S.; Wang, M.; Xie, W.; Zhou, S.; Xiong, L.; Zhao, Y.; Li, Z. Synthesis and Insecticidal Activities of Novel Optically Active Dicarboxamides Containing N-Trifluoroacetyl Sulfulimiyl Substituents. Chinese Journal of Organic Chemistry 2021, 41, 3532– 3538,  DOI: 10.6023/cjoc202101032Google Scholar
22. 22Wach, J.-Y.; Pohlman, M.; Körber, K.; Dietz, J.; von Deyn, W.; Bandur, N. G.; Narine, A.; Koller, R.; Dickhaut, J.; Culbertson, D. L. Anthranilamide Compounds and Their Use as Pesticides. WO 2015/028501, 2015.Google Scholar
23. 23Bindschädler, P.; von Deyn, W.; Körber, K.; Kaiser, F.; Paulini, R.; Culbertson, D. L.; Neese, P. Acrylamide Compounds for Combating Invertebrate Pests. WO 2013/167633, 2013.Google Scholar
24. 24Aktoudianakis, E.; Corkey, B. K.; Franke, J. M.; Germek, I. F.; Hudlicky, J. R. Antiviral Pyrazolopyridinone Compounds. WO 2013/154905, 2013.Google Scholar
25. 25Lücking, U.; Siemeister, G.; Von Bonin, A.; Jautelat, R.; Von Ahsen, O.; Nguyen, D. Sulfimides as protein kinase inhibitors. WO 2007/140957, 2007.Google Scholar
26. 26Gnamm, C.; Oost, T. Substituted Pyridones and Pyrazinones and Their Use as Inhibitors of Neutrophil Elastase Activity. WO 2015/124563, 2015.Google Scholar
27. 27Bizet, V.; Hendriks, C. M. M.; Bolm, C. Sulfur imidations: access to sulfimides and sulfoximines. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 3378– 3390,  DOI: 10.1039/C5CS00208GGoogle Scholar
28. 28Gunasekera, S.; Pryyma, A.; Jung, J.; Greenwood, R.; Patrick, B. O.; Perrin, D. M. Diphenylphosphinylhydroxylamine (DPPH) Affords Late-Stage S-imination to access free-NH Sulfilimines and Sulfoximines. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202314906  DOI: 10.1002/anie.202314906Google Scholar
29. 29Greenwood, N. S.; Champlin, A. T.; Ellman, J. A. Catalytic Enantioselective Sulfur Alkylation of Sulfenamides for the Asymmetric Synthesis of Sulfoximines. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17808– 17814,  DOI: 10.1021/jacs.2c09158Google Scholar
30. 30Liang, Q.; Wells, L. A.; Han, K.; Chen, S.; Kozlowski, M. C.; Jia, T. Synthesis of Sulfilimines Enabled by Copper-Catalyzed S-Arylation of Sulfenamides. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6310– 6318,  DOI: 10.1021/jacs.2c12947Google Scholar
31. 31Greenwood, N. S.; Ellman, J. A. Sulfur-Arylation of Sulfenamides via Chan-Lam Coupling with Boronic Acids: Access to High Oxidation State Sulfur Pharmacophores. Org. Lett. 2023, 25, 2830– 2834,  DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00779Google Scholar
32. 32Chen, Y.; Fang, D.-m.; Huang, H.-s.; Nie, X.-k.; Zhang, S.-q.; Cui, X.; Tang, Z.; Li, G.-x. Synthesis of Sulfilimines via Selective S–C Bond Formation in Water. Org. Lett. 2023, 25, 2134– 2138,  DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00604Google Scholar
33. 33Champlin, A. T.; Ellman, J. A. Preparation of Sulfilimines by Sulfur-Alkylation of N-Acyl Sulfenamides with Alkyl Halides. J. Org. Chem. 2023, 88, 7607– 7614,  DOI: 10.1021/acs.joc.3c00750Google Scholar
34. 34Greenwood, N. S.; Ellman, J. A. Sulfur-Arylation of Sulfenamides via Ullmann-Type Coupling with (Hetero)aryl Iodides. Org. Lett. 2023, 25, 4759– 4764,  DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01874Google Scholar
35. 35Wu, X.; Chen, M.; He, F.-S.; Wu, J. Synthesis of Sulfilimines via Aryne and Cyclohexyne Intermediates. Org. Lett. 2023, 25, 5157– 5161,  DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01918Google Scholar
36. 36Zhang, M. J.; Liu, L. X.; Tan, Y. H.; Jing, Y.; Liu, Y. X.; Wang, Z. W.; Wang, Q. M. Decarboxylative Radical Sulfilimination via Photoredox, Copper, and Brønsted Base Catalysis. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202318344  DOI: 10.1002/anie.202318344Google Scholar
37. 37Hendriks, C. M. M.; Lamers, P.; Engel, J.; Bolm, C. Sulfoxide-to-Sulfilimine Conversions: Use of Modified Burgess-Type Reagents. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 3363– 3368,  DOI: 10.1002/adsc.201300766Google Scholar
38. 38Tsuzuki, S.; Kano, T. Asymmetric Synthesis of Chiral Sulfimides through the O-Alkylation of Enantioenriched Sulfinamides and Addition of Carbon Nucleophiles. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202300637  DOI: 10.1002/anie.202300637Google Scholar
39. 39Wang, F.; Xiang, W.; Xie, Y.; Huai, L.; Zhang, L.; Zhang, X. Synthesis of chiral sulfilimines by organocatalytic enantioselective sulfur alkylation of sulfenamides. Sci. Adv. 2024, 10, eadq2768  DOI: 10.1126/sciadv.adq2768Google Scholar
40. 40Talele, T. T. The ″Cyclopropyl Fragment″ is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. J. Med. Chem. 2016, 59, 8712– 8756,  DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00472Google Scholar
41. 41Since we observed that the S-methyl, the S-ethyl and the S-cyclobutyl sulfilimines 14, 15 and 17 were not stable as free base at room temperature, we isolated them as diphenyl phosphinate salts (28) and used these salts for further characterization, while all other compounds were used as free base. Depending on the sulfilimine structure different degradation pathways occur and are not always limited to simple hydrolysis of the sulfilimine S═N bond yielding the corresponding sulfoxide. For cyclobutyl sulfilimine 17 for example we observed the formation of the corresponding thioether 1-(cyclobutylsulfanyl)-4-(trifluoromethyl)benzene and the disulfide 1-(trifluoromethyl)-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]disulfanyl}benzene after storage at room temperature over several weeks.
42. 42(a) Georg, G.; Haake, M. A New Method for the Synthesis of Diaryl Sulfone Diimides and sec-Alkyl Aryl Sulfone Diimides. Synthesis 1983, 1983, 919,  DOI: 10.1055/s-1983-30568Google Scholar(b) Furukawa, N.; Akutagawa, K.; Yoshimura, T.; Akasaka, T.; Oae, S. A Modified Synthesis of Diaryl Sulfone Diimides. Synthesis 1979, 1979, 289– 290,  DOI: 10.1055/s-1979-28651Google Scholar
43. 43(a) Tshepelevitsh, S.; Kütt, A.; Lõkov, M.; Kaljurand, I.; Saame, J.; Heering, A.; Plieger, P. G.; Vianello, R.; Leito, I. On the Basicity of Organic Bases in Different Media. Eur. J. Org. Chem. 2019, 2019, 6735– 6748,  DOI: 10.1002/ejoc.201900956Google Scholar(b) Kütt, A.; Selberg, S.; Kaljurand, I.; Tshepelevitsh, S.; Heering, A.; Darnell, A.; Kaupmees, K.; Piirsalu, M.; Leito, I. pKa values in organic Chemistry – Making maximum use of the available data. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3738– 3748,  DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.08.054Google Scholar
44. 44In line with observations reported by Claus et al. (45) we observed in our previous studies (5) that N-aryl S,S-dialkyl sulfilimines, specifically 1,1-dimethyl-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-λ⁴-sulfanimine and N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)tetrahydro-1λ⁴-thiopyran-1(2H)-imine showed limited stability in the presence of hydrolyzing solvents or when stored at room temperature.
45. 45Claus, P.; Vycudilik, W. Methylthiomethylierung von Anilinen und Phenolen, 3. Mitt.: Darstellung von N-Aryl-S,S-dialkylsulfimiden. Monatsh. Chem. 1970, 101, 396– 404,  DOI: 10.1007/BF00910226Google Scholar
46. 46Patel, S.; Greenwood, N. S.; Mercado, B. Q.; Ellman, J. A. Rh(II)-Catalyzed Enantioselective S-Alkylation of Sulfenamides with Acceptor-Acceptor Diazo Compounds Enables the Synthesis of Sulfoximines Displaying Diverse Functionality. Org. Lett. 2024, 26, 6295– 6300,  DOI: 10.1021/acs.orglett.4c02402Google Scholar
47. 47Champlin, A. T.; Kwon, N. Y.; Ellman, J. A. Enantioselective S-Alkylation of Sulfenamides by Phase-Transfer Catalysis. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 136, e202408820  DOI: 10.1002/ange.202408820Google Scholar
48. 48Yuan, Y.; Han, Y.; Zhang, Z.-k.; Sun, S.; Wu, K.; Yang, J.; Zhang, J. Enantioselective Arylation of Sulfenamides to Access Sulfilimines Enabled by Palladium Catalysis. Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202409541  DOI: 10.1002/anie.202409541Google Scholar
49. 49Furukawa, N.; Harada, K.; Oae, S. The facile thermal racemization of optically active aryl methyl sulfilimines. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 1377– 1380,  DOI: 10.1016/S0040-4039(01)84632-3Google Scholar
50. 50Darwish, D.; Datta, S. K. The racemization of an optically active sulfilimine and optically active aminosulfonium salts. Tetrahedron 1974, 30, 1155– 1160,  DOI: 10.1016/S0040-4020(01)97284-9Google Scholar
51. 51Knoll, F.; Gronebaum, J.; Appel, R. Wasserstoff-Deuterium-Austausch am Dimethylsulfimin, Dimethylsulfodiimin und Dimethylsulfoximin. Chem. Ber. 1969, 102, 848– 855,  DOI: 10.1002/cber.19691020317Google Scholar
52. 52Taillades, J.; Commeyras, A.; Casadevall, A.; Bouchoule, C. Détermination directe du pK d’intermédiaires réactionnels à courte durée de vie. 1. — Appareillage et application au cas d’ions cétiminiums. Bull. Soc. Chim. Fr. 1971, 1710– 1717Google Scholar
53. 53For sulfilimines 35, 70 and 77 the formation of the corresponding sulfoximines 44, 74 and 81, respectively, was investigated after incubation with human and mouse hepatocytes. In all three cases the sulfoximine could be detected, however in most cases in comparatively low quantities (<5%). As exception sulfoximine 74 was formed in larger amounts (ca. 30%) when incubated with mouse, but not with human hepatocytes. For details, see the Supporting Information.
54. 54For the color coding of the data provided, the following criteria were used:Google Scholar
55. 55Liu, Y.-F.; Wang, C.-L.; Bai, Y.-J.; Han, N.; Jiao, J.-P.; Qi, X.-L. A Facile Synthesis of Imatinib Base and Its Analogues. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 490– 495,  DOI: 10.1021/op700270nGoogle Scholar
56. 56Finkbeiner, P.; Hehn, J. P.; Gnamm, C. Phosphine Oxides from a Medicinal Chemist’s Perspective: Physicochemical and in Vitro Parameters Relevant for Drug Discovery. J. Med. Chem. 2020, 63, 7081– 7107,  DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00407Google Scholar
57. 57Andersson, M., Hansen, P., Lönn, H., Nikitidis, A., Sjölin, P. 2-Pyridone Derivatives as Neutrophil Elastase Inhibitors and their Use. WO 2005/026123, 2005.Google Scholar
58. 58Armarego, W. L. F.; Chai, C. L. L. Purification of Laboratory Chemicals, 5th ed.; Butterworth Heinemann: Oxford, 2003.Google Scholar
59. 59Harris, R. K.; Becker, E. D.; Cabral De Menezes, S. M.; Goodfellow, R.; Granger, P. NMR Nomenclature. Nuclear Spin Properties and Conventions for Chemical Shifts (IUPAC Recommendations 2001). Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1795– 1818,  DOI: 10.1351/pac200173111795Google Scholar
60. 60Гринвуд, Н.С.; Черни , Н.П .; Дезиель, А.П .; Эллман, Дж.А. Синтез N-ацилсульфенамидов из (гетеро)арилиодидов и бороновых кислот методом однореакторного сульфур-арилирования и деалкилирования . Angew. Chem., Int. Ed. 2024 , 63 , e202315701  DOI: 10.1002/anie.202315701 Google Академия
61. 61Бенуа, Э.; Фнайш , А .; Ганьон, А. Синтез арилциклопропилсульфидов посредством S-циклопропилирования тиофенолов, промотируемого медью, с использованием циклопропилбороновой кислоты .Beilstein J. Org. Chem. 2019 , 15 , 1162–1171 ,  DOI: 10.3762/bjoc.15.113 Google Академия
62. 62Liu, JT ; Brandes, DS ; Greenwood, NS ; Ellman, JA Синтез N-ацилсульфенамидов из амидов и N-тиосукцинимидов . Синтез 2023 , 55 , 2353 – 2360 ,  ДОИ: 10.1055/с-0041-1738430 Google Академия
63. 63Максвелл, Дж. П.; Ву , Х .; Герен, Д. Новые ингибиторы HDAC и их терапевтическое применение . WO 2023/102162 , 2023 .Google Академия
64. 64Оост, Т. , Фиген, Д. , Гнамм, К. , Хандшу, С. , Петерс, С. , Рот, Г.Дж. Замещенные 4-пиридоны и их использование в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы , WO 2014/029832 , 2014 .Google Академия
65. 65 Оост, Т. , Фиген, Д. , Гнамм, К. Замещенные 4-пиридоны и их использование в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы . WO 2014/029830 , 2014 .Google Академия

Скачать PDF-файл

Авторские права © 2025 Американское химическое общество

источник: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c02714?utm_source=eloqua&utm_medium=email&utm_campaign=IC008_ST0017D_T006312_0325_MZF_Biotech_Industry_Insider&src=IC008_ST0017D_T006312_0325_MZF_Biotech_Industry_Insider