(Фото: Norman Zeb/Getty Images)
автор: Стефани Паппас
На протяжении десятилетий ученые изучали генетические причины заболеваний, исследуя больных и их семьи, анализируя их геномы в поисках генетических мутаций, которые могли бы быть причиной. Этот метод позволил обнаружить сотни мутаций, многие из которых, как считается, ответственны за заболевания почти у 100% носителей. Такие мутации связывают с множеством заболеваний, от рака щитовидной железы до недостаточности яичников и некоторых форм диабета.
Однако новые исследования показывают, что эти так называемые «моногенные заболевания» на самом деле вовсе не вызваны мутациями отдельных генов. Более того, как показывают популяционные исследования, множество совершенно здоровых людей ходят с этими мутациями и без каких-либо признаков заболевания. «Это в некотором смысле бросает вызов нашим общепринятым догмам», — сказала Кэролайн Райт , профессор геномной медицины в Университете Эксетера в Англии. Райт обнаружила варианты генов, которые, по-видимому, постоянно вызывают заболевания в образцах пациентов, но только у меньшинства людей в общей популяции.
«В значительной части исследований моногенной генетики мы часто предполагали, что конкретная генетическая причина является необходимой и достаточной, а все остальное не имеет значения», — сказал Райт в интервью Live Science. «И мы видим, что это не всегда так».
Это открытие повлияет как на генетическое консультирование пациентов с семейным анамнезом генетических заболеваний, так и на возможные методы лечения этих расстройств.
Сложное наследство
В середине 1800-х годов Грегор Мендель с помощью гороха разработал правила наследственности , заложив основы современной генетики: потомство получает копию каждого гена от каждого родителя. В некоторых случаях ген является доминантным, то есть достаточно одной копии, чтобы гарантировать экспрессию его инструкций в организме. В других случаях он является рецессивным, то есть необходимы две копии. Помимо этих основ, все становится сложнее, поскольку не все гены так просты, как «карие глаза — доминантный признак, голубые — рецессивный», о чем многие узнают на уроках естествознания в средней школе. Гены взаимодействуют друг с другом и с факторами окружающей среды, и эти взаимодействия определяют фенотип человека, или его признаки. На практике вероятность того, что человек с определенным генотипом или комбинацией генов проявит определенный фенотип, называется «пенетрантностью».
Некоторые заболевания, известные как моногенные, долгое время классифицировались как имеющие 100% пенетрантность, то есть люди с определенной генной мутацией всегда заболевают. Например, смертельное заболевание нервной системы — болезнь Тея-Сакса — является рецессивным заболеванием, которое развивается у всех младенцев с двумя копиями определенного мутированного гена, по одной от каждого родителя.
Другие заболевания, такие как болезнь Крона и шизофрения, классифицируются как полигенные, то есть они возникают в результате взаимодействия сотен или тысяч генов, а также факторов окружающей среды. При полигенных заболеваниях нет единого генетического переключателя, определяющего, есть ли у человека это заболевание или нет — вместо этого ученые рассчитывают показатели риска , которые пытаются учесть как можно больше аспектов генетического спектра человека, насколько это известно. Чем выше показатель, тем выше вероятность заболевания.
Многие редкие заболевания когда-то считались моногенными, находящимися в том же спектре, что и болезнь Тея-Сакса. Но теперь исследования показывают, что они больше похожи на шизофрению. Открытие этих новых знаний стало возможным благодаря созданию огромных генетических баз данных, полученных на основе данных здоровых популяций. Когда секвенирование генов стало дорогостоящим, исследователи были ограничены изучением геномов людей с диагностированными заболеваниями и их семей. Возьмем, к примеру, наследственную дегенерацию сетчатки — комплекс заболеваний, при которых слой глаза, содержащий светочувствительные клетки, разрушается, что приводит к ранней потере зрения. Проведя тестирование пациентов и их семей, исследователи обнаружили гены, которые чаще встречались у людей с этим заболеванием, а также гены, передающиеся по наследству, которые повышали риск заболевания. Не все из этих генов обусловливали 100% риск заболевания в этих клинических образцах, но многие, по-видимому, были близки к этому показателю.
Однако этот метод страдает от так называемой «предвзятости отбора», — говорит доктор Эрик Пирс — директор Института геномики глаз в Массачусетском глазном и ушном госпитале и офтальмолог из Гарвардской медицинской школы. Поскольку вы изучаете только людей с этим заболеванием, вы действительно можете обнаружить варианты генов, которые распространены среди людей с этим заболеванием. Но вы не можете увидеть, являются ли здоровые люди также носителями тех же вариантов.
Сегодня секвенирование генов обходится недорого, а масштабные исследования, такие как когортное исследование «All of Us» Национальных институтов здравоохранения США и британский «Биобанк», собирают генетические данные и медицинские записи сотен тысяч или миллионов людей, иногда отслеживая их состояние в течение длительного времени. Эти люди являются частью «общего населения», то есть они не включены в когорты специально из-за наличия у них определенного заболевания.
Пирс и его коллега, доктор Элизабет Россин — офтальмолог и витреоретинальный хирург из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета, изучили эти базы данных на предмет 167 вариантов генов, которые, как считалось, почти всегда приводят к серьезной потере зрения. Они обнаружили, что на самом деле люди с этими вариантами генов испытывали потерю зрения менее чем в 30% случаев . «Это означает, что у остальных 70% людей есть какие-то особенности в остальной части их генома или окружающей среде, которые меняют то, как проявляются их симптомы», — сказал Россин в интервью Live Science.
Второстепенные актеры
Если гены, связанные с заболеванием, играют ведущую роль, то остальная часть генома и окружающая среда являются лишь вспомогательными факторами. У пациентов и их родственников основные гены, играющие ключевую роль, как правило, общие. Но и вспомогательные гены тоже общие. Это затрудняет определение роли этих второстепенных генов. В более широкой популяции вспомогательные гены не одинаковы, поэтому ученые могут начать исследовать роль остальной части генома либо в защите от болезни, либо в повышении вероятности ее возникновения.
В настоящее время существует длинный список вариантов отдельных генов, которые, по-видимому, необходимы для развития заболевания, но недостаточны: они обнаруживаются почти у всех больных, но в то же время, похоже, не доставляют проблем большинству носителей. Например, Райт и ее коллеги обнаружили, что генетические варианты, которые, как казалось, вызывали рак щитовидной железы у 95% клинических групп населения, приводят к заболеванию лишь у 2–19% населения в целом .
В одном исследовании Райта, еще не прошедшем рецензирование, было обнаружено, что варианты генов, которые, как считается, вызывают «болезнь хрупких костей» или несовершенный остеогенез, почти в 100% случаев, на самом деле вызывают это заболевание лишь в 21–40% случаев . В другом исследовании были получены аналогичные результаты с вариантами генов, которые, как считается, вызывают редкий вид рака глаз у детей . Другие исследователи обнаружили те же закономерности при митохондриальных заболеваниях , некоторых наследственных формах диабета и недостаточности яичников — состоянии, вызывающем раннюю менопаузу.
С другой стороны, иногда эти исследования выявляют больший риск, чем ожидалось в общей популяции. Болезнь Хантингтона — это дегенеративное неврологическое заболевание, вызванное повторяющейся генетической последовательностью в гене Хантингтона. Первоначально считалось, что она наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть, если вы унаследовали хотя бы одну копию дефектного гена от родителей, вы всегда заболевали. Тот факт, что вы можете продемонстрировать, что ваш вариант влияет на какой-либо процесс [в лаборатории], вовсе не означает, что именно это происходит в вашей конкретной клетке в данной системе. Анна Мюррей — профессор генетики в Эксетерском университете.
Более поздние исследования показали, что заболевание в некоторой степени зависит от дозы; когда у людей обнаруживается 40 или более таких генетических повторов, в конечном итоге у них развивается болезнь. Но исследование 2016 года показало, что 1 из 400 человек в популяции является носителем от 36 до 39 повторов гена — прямо на грани порогового значения. Не все из этих людей заболеют болезнью Хантингтона, но они находятся в группе повышенного риска, сказал Майкл Хейден — профессор медицинской генетики в Университете Британской Колумбии, возглавлявший это исследование. Это открытие побудило Хейдена и его команду к дальнейшему изучению пациентов с болезнью Хантингтона, имеющих от 36 до 39 генетических повторов. Они обнаружили, что у тех, кто подвержен наибольшему риску развития заболевания в молодом возрасте, имеется дополнительный вариант гена поблизости, который, по сути, заставляет ген работать так, как если бы повторяющийся сегмент был длиннее.
Исследования, проведенные в больнице Хантингтона, являются примером того, как выборки населения и пациентов могут дополнять друг друга, помогая ученым находить новые ответы на вопросы о том, как развиваются заболевания. В случае недостаточности яичников, когда более 99% генетических вариантов, считающихся причиной заболевания, также присутствуют у бессимптомных женщин, популяционные исследования также указывают на необходимость улучшения фундаментальных клеточных исследований этого состояния, сказала Анна Мюррей , профессор генетики человека в Университете Эксетера в Англии, которая руководила этой работой. Многие гены, участвующие в этом заболевании, выполняют множество функций в организме и взаимодействуют с другими генами в тканях за пределами яичников, добавила она. «То, что вы можете продемонстрировать, что ваш вариант влияет на какой-либо процесс [в лаборатории], вовсе не означает, что именно это происходит в вашей конкретной клетке в данной системе», — сказал Мюррей в интервью Live Science.
Индивидуальный риск
Исследования групп пациентов могут выявить верхнюю границу риска, связанного с генетическим вариантом, сказала Райт, в то время как исследования на уровне популяции могут дать нижнюю границу. Задача состоит в том, чтобы помочь пациентам понять, что этот диапазон означает для их личного риска — на этот вопрос исследователи пытаются ответить.
По мере того как генетический скрининг становится все более распространенным, понимание значения отдельных вариантов приобретает все большее значение. Например, родители, проходящие ЭКО и скрининг эмбрионов на наличие заболеваний, могут принимать совершенно разные решения о том, какие эмбрионы имплантировать, если им сообщат, что риск генетического заболевания, связанного с определенным вариантом, составляет 100% против 20%. Аналогично, людям, получающим генетическое консультирование, необходимо понимать, действительно ли их риск заболевания так высок, как показывают исследования на группах пациентов, или же у них есть защитные факторы, снижающие этот риск.
Полученные результаты также могут помочь усовершенствовать методы генной терапии, направленные на конкретные гены, вызывающие заболевание. Поскольку эти гены действительно вызывают заболевание у некоторых людей, генная терапия будет оставаться важной, сказал Пирс. Но понимание остальной генетической среды может помочь повысить эффективность таких методов лечения.
«Возможно, мы сможем более точно предсказывать, кто лучше всего отреагирует на генетическую терапию», — сказал Пирс. «Также мы сможем выявить новые мишени для терапии после идентификации дополнительных генетических факторов, влияющих на проявление заболевания».
Россин и Пирс сейчас работают над крупными глобальными проектами, чтобы узнать больше о факторах, влияющих на генетический риск развития заболеваний сетчатки. Другие исследователи стремятся сделать то же самое для таких заболеваний, как недостаточность яичников.
СВЯЗАННЫЕ ИСТОРИИ
— Редкое генетическое заболевание, вызывающее сильный зуд и печеночную недостаточность.
— Генетика: Как мы наследуем черты характера от наших предков?
В настоящее время существует ограниченное количество вариантов лечения многих из изучаемых заболеваний. Это означает, что вариантов профилактики или раннего лечения может быть немного, даже если гены, вызывающие эти заболевания, будут лучше изучены. Однако, по мере появления новых вариантов лечения, все более важным будет понимание нюансов риска для отдельных пациентов, сказала Хейден. Понимание этого риска может помочь пациентам принимать решения о профилактическом лечении.
«Когда появляются методы лечения этих заболеваний, раннее лечение — и особенно раннее лечение дегенеративных заболеваний головного мозга и глаз — лучше, чем позднее, потому что нейроны не могут быть заменены», — сказал Хейден. «Поэтому вам нужно знать свой риск».