Некоторые исследователи подозревают, что эти предки бактерий, живущие в наших клетках, могут способствовать возникновению широкого спектра неврологических и психических расстройств.
By Diana Kwon
Задолго до того, как древнейшие животные плавали по покрытой водой поверхности Земли, произошла одна из самых важных встреч в истории жизни. Примитивная бактерия была поглощена нашим древнейшим предком — одиночной, свободно плавающей клеткой. Эти два фактора объединились, сформировав взаимовыгодные отношения, которые длятся более миллиарда лет, причем последний обеспечивает безопасный и комфортный дом, а первый становится источником энергии, подпитывая процессы, необходимые для поддержания жизни.
Это лучшая на сегодняшний день гипотеза о том, как возникли клеточные компоненты, или органеллы, известные как митохондрии. Сегодня триллионы потомков этих бактерий живут в наших телах, производя АТФ — молекулярный источник энергии, который поддерживает жизнедеятельность наших клеток. Несмотря на то, что митохондрии неразрывно интегрированы в механизмы человеческого организма, они также несут в себе остатки своего бактериального прошлого, такие как собственный набор ДНК.
Эти особенности делают митохондрии как важнейшим элементом наших клеток, так и потенциальным источником проблем. Подобно ДНК внутри ядер наших клеток, которая составляет геном человека, митохондриальная ДНК может содержать мутации. Возраст, стресс и другие факторы могут нарушить многие функции митохондрий. Кроме того, повреждение митохондрий может привести к высвобождению молекул, которые из-за их сходства с молекулами, вырабатываемыми бактериями, могут быть ошибочно приняты нашей иммунной системой за чужеродные захватчики, вызывая вредную воспалительную реакцию против наших собственных клеток. Есть один орган, который, по-видимому, особенно уязвим к повреждению митохондрий: наш жадный до энергии мозг. “Чем более энергозатратна клетка, тем больше в ней митохондрий и тем важнее здоровье митохондрий, поэтому существует большая вероятность того, что что—то пойдет не так”, — говорит Эндрю Мелман, научный сотрудник, изучающий нейродегенерацию в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта США (NINDS). По некоторым оценкам, в каждом нейроне может быть до 2 миллионов митохондрий.
Небольшое, но растущее число ученых в настоящее время обращают свое внимание на вклад митохондрий в здоровье мозга. Исследования на людях и лабораторных животных — хотя многие из них пока являются предварительными — показывают, что эти органеллы могут играть ключевую роль практически при всех типах расстройств головного мозга, включая нарушения развития нервной системы, такие как аутизм, психические заболевания, такие как депрессия и шизофрения, и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона. Они могут даже лежать в основе непреходящей тайны для исследователей, изучающих расстройства головного мозга: как генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды взаимодействуют, подвергая людей риску развития этих заболеваний.
Проблемы в электростанции. В 1960-х годах исследователи обнаружили, что митохондрии обладают уникальным набором генетического материала. Исследования показали, что митохондриальная ДНК, как и бактериальная, образует кольцевую цепь и кодирует всего 37 генов — лишь малую толику из десятков тысяч, обнаруженных в геноме человека. Некоторое время спустя, в 1970-х годах, докторант Йельского университета Дуглас Уоллес заинтересовался митохондриальной ДНК. Уоллес пришел к выводу, что, поскольку митохондрии являются основными производителями энергии в организме, мутации в их ДНК могут привести к заболеваниям. “В то время никто не считал это рациональным”, — говорит он. Только в 1988 году, когда Уоллес и его коллеги впервые установили связь между мутацией в митохондриальной ДНК и заболеванием человека — наследственной оптической нейропатией Лебера, состоянием, которое вызывает внезапную слепоту, — исследователи-медики начали серьезно относиться к этой идее, вспоминает Уоллес. С тех пор исследователи связали десятки расстройств с изменениями в митохондриальной ДНК и ядерной ДНК, связанными с функцией митохондрий, и, что интересно, большинство из них либо носят неврологический характер, либо оказывают некоторое влияние на мозг. Уоллес, который в настоящее время является директором Центра митохондриальной и эпигеномной медицины при детской больнице Филадельфии, предлагает простое объяснение: несмотря на то, что мозг составляет всего 2 процента от массы человеческого тела, он использует примерно пятую часть энергии организма. По словам Уоллеса, точно так же, как при снижении уровня напряжения во время отключения электроэнергии в крупных городах непропорционально сильно пострадают высокомощные электроприборы, даже небольшое снижение функции митохондрий может иметь серьезные последствия для мозга.
Уоллеса особенно интересует, как митохондрии могут способствовать развитию расстройств аутистического спектра. Исследования, проведенные несколькими исследовательскими группами, показали, что митохондриальные заболевания, представляющие собой совокупность симптомов, вызванных дефектами в органеллах, гораздо чаще встречаются у людей с аутизмом (5%), чем в общей популяции (около 0,01%). Еще у 30-50% детей с аутизмом наблюдаются признаки митохондриальной дисфункции, такие как аномальные уровни определенных побочных продуктов, образующихся в результате клеточного дыхания — процесса, посредством которого вырабатывается АТФ.
У некоторых людей с аутизмом ученые выявили генетические различия либо в митохондриальной ДНК, либо в некоторых из примерно тысячи генов в геноме человека, которые, как известно, влияют на функцию митохондрий. Необходимо провести дополнительную работу, чтобы установить, действительно ли эти генетические вариации вызывают аутизм или способствуют ему, но недавнее исследование на мышах указывает на то, что здесь может быть связь. Ранее в этом году Уоллес и его коллеги сообщили в журнале PNAS, что специфическая мутация в митохондриальной ДНК может привести к аутистическим чертам у мышей, включая нарушение социальных взаимодействий, пугливость и компульсивное поведение.
Генетические изменения — не единственный способ, с помощью которого митохондрии могут способствовать развитию аутизма. Некоторые факторы окружающей среды, такие как токсичные загрязнители, связаны с более высоким риском развития этого заболевания. Ричард Фрай — детский невролог и исследователь аутизма в Детской больнице Феникса в Аризоне, и его коллеги обнаружили, что подобные факторы также могут нарушать здоровье митохондрий у людей с аутизмом. В ходе одного исследования они обнаружили, что уровень загрязнения воздуха, которому подвергались дети с аутизмом до рождения, изменял скорость, с которой их митохондрии вырабатывали АТФ. В другом исследовании исследователи обнаружили корреляцию между воздействием в раннем возрасте как питательных металлов, таких как цинк, так и токсичных металлов, таких как свинец, и тем, насколько хорошо органеллы функционировали у людей с аутизмом в более позднем возрасте. Вместе взятые, говорит Фрай, эти результаты свидетельствуют о том, что митохондрии являются недостающим звеном между аутизмом и влиянием окружающей среды, которое способствует развитию этого заболевания.
“Еще слишком рано делать какие-либо окончательные выводы по многим вопросам, но, похоже, у многих детей с аутизмом нарушена работа митохондрий”, — говорит Фрай. — А воздействие окружающей среды, особенно на ранних стадиях, может запрограммировать митохондрии на различные типы физиологии дыхания”. Исследователи также обнаружили признаки дисфункции митохондрий, такие как нарушения в процессе метаболизма сахаров для получения энергии, у людей с шизофренией и депрессией. Кроме того, исследования также показывают, что митохондрии могут быть чувствительны к фактору риска многих психических заболеваний: психологическому стрессу в раннем возрасте. Например, люди, пережившие травматическое событие в детстве, по-видимому, имеют большее количество митохондриальных геномов на клетку. По словам Терезы Дэниелс — исследователя биологической психиатрии из Университета Брауна, где она работает над решением этого вопроса, этот всплеск активности митохондриальной ДНК, который может указывать на образование новых митохондрий, может происходить для компенсации проблем в органеллах. Дэниелс является соавтором статьи, опубликованной в 2020 году в Ежегодном обзоре клинической психологии, в которой обсуждается роль митохондрий в психических расстройствах. Уоллеса особенно интересует, как митохондрии могут способствовать развитию расстройств аутистического спектра. Исследования, проведенные несколькими исследовательскими группами, показали, что митохондриальные заболевания, представляющие собой совокупность симптомов, вызванных дефектами в органеллах, гораздо чаще встречаются у людей с аутизмом (5%), чем в общей популяции (около 0,01%). Еще у 30-50% детей с аутизмом наблюдаются признаки митохондриальной дисфункции, такие как аномальные уровни определенных побочных продуктов, образующихся в результате клеточного дыхания — процесса, посредством которого вырабатывается АТФ.
У некоторых людей с аутизмом ученые выявили генетические различия либо в митохондриальной ДНК, либо в некоторых из примерно тысячи генов в геноме человека, которые, как известно, влияют на функцию митохондрий. Необходимо провести дополнительную работу, чтобы установить, действительно ли эти генетические вариации вызывают аутизм или способствуют ему, но недавнее исследование на мышах указывает на то, что здесь может быть связь. Ранее в этом году Уоллес и его коллеги сообщили в журнале PNAS, что специфическая мутация в митохондриальной ДНК может привести к аутистическим чертам у мышей, включая нарушение социальных взаимодействий, пугливость и компульсивное поведение.
Генетические изменения — не единственный способ, с помощью которого митохондрии могут способствовать развитию аутизма. Некоторые факторы окружающей среды, такие как токсичные загрязнители, связаны с более высоким риском развития этого заболевания. Ричард Фрай, детский невролог и исследователь аутизма в Детской больнице Феникса в Аризоне, и его коллеги обнаружили, что подобные факторы также могут нарушать здоровье митохондрий у людей с аутизмом. В ходе одного исследования они обнаружили, что уровень загрязнения воздуха, которому подвергались дети с аутизмом до рождения, изменял скорость, с которой их митохондрии вырабатывали АТФ. В другом исследовании исследователи обнаружили корреляцию между воздействием в раннем возрасте как питательных металлов, таких как цинк, так и токсичных металлов, таких как свинец, и тем, насколько хорошо органеллы функционировали у людей с аутизмом в более позднем возрасте. В совокупности, по словам Фрая, эти результаты свидетельствуют о том, что митохондрии являются недостающим звеном между аутизмом и факторами окружающей среды, которые способствуют развитию этого заболевания.
“Еще слишком рано делать какие-либо окончательные выводы по многим вопросам, но, похоже, у многих детей с аутизмом нарушена работа митохондрий”, — говорит Фрай. — А воздействие окружающей среды, особенно на ранних стадиях, может запрограммировать митохондрии на различные типы физиологии дыхания”. Исследователи также обнаружили признаки дисфункции митохондрий, такие как нарушения в процессе метаболизма сахаров для получения энергии, у людей с шизофренией и депрессией. Кроме того, исследования также показывают, что митохондрии могут быть чувствительны к фактору риска многих психических заболеваний: психологическому стрессу в раннем возрасте. Например, люди, пережившие травматическое событие в детстве, по-видимому, имеют большее количество митохондриальных геномов на клетку. По словам Терезы Дэниелс, исследователя биологической психиатрии из Университета Брауна, где она работает над решением этого вопроса, этот всплеск активности митохондриальной ДНК, который может указывать на образование новых митохондрий, может происходить для компенсации проблем в органеллах. Дэниелс является соавтором статьи, опубликованной в 2020 году в Ежегодном обзоре клинической психологии, в которой обсуждается роль митохондрий в психических расстройствах. Хотя митохондриальная дисфункция проявляется при широком спектре заболеваний головного мозга, пока не ясно, являются ли дефекты в этих органеллах основной причиной этих состояний или вторичным эффектом, говорит Роберт Маккалумсмит — врач-ученый из Университета Толедо, который изучает заболевания головного мозга, но не участвует в работе с митохондриями. “Это своего рода проблема курицы и яиц”, — говорит он. Однако, добавляет Маккалламсмит, изучение роли митохондрий при этих заболеваниях важно, и он видит многообещающие доказательства того, что терапевтические средства, нацеленные на митохондрии, могут в конечном итоге принести пользу пациентам, даже если они не излечивают эти заболевания.
Когда друг становится врагом. Когда митохондрии повреждаются или перестают функционировать, одним из последствий является просто уменьшение количества АТФ и, следовательно, энергии, необходимой для нормальной работы мозга. Но другой способ, которым митохондрии могут способствовать нарушениям работы мозга, связан с их наследственным прошлым. Будучи потомками бактерий, митохондрии содержат ДНК и другие компоненты, которые могут высвобождаться при повреждении клеток или стрессе и которые наша иммунная система принимает за чужеродную угрозу. В 2010 году исследователи из Гарвардского университета сообщили о быстром выбросе митохондриальной ДНК в кровоток у людей с тяжелыми физическими травмами, такими как переломы или кровоизлияния, вызванные автокатастрофой. Это, в свою очередь, привлекло иммунные клетки и вызвало сильную воспалительную реакцию, имитирующую сепсис — опасное для жизни состояние, при котором иммунная система атакует собственные ткани организма.
Несколько лет спустя А. Филлип Уэст, который тогда был постдоком в Йельском университете, и его коллеги показали, что ДНК может просачиваться из митохондрий и активировать иммунную систему даже при отсутствии таких серьезных повреждений — например, когда в органеллах возникает дефицит ключевого белка. Согласно растущему числу исследований, воспаление, вызванное высвобождением митохондриальной ДНК, может способствовать повреждениям, обнаруживаемым при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС). В рамках отдельных исследований ученые связали эти нарушения как с воспалением, так и с неспособностью должным образом избавить клетки от дефектных митохондрий. Воспаление, вызванное митохондриями, может быть недостающим звеном между этими двумя процессами. Например, мутации в двух генах, связанных с некоторыми формами наследственной болезни Паркинсона, — PINK1 и PRKN — приводят к проблемам в процессе разрушения поврежденных митохондрий и выведения их из клетки. В 2019 году группа под руководством Ричарда Юла из NINDS продемонстрировала, что у мышей с мутациями в PINK1 и PRKN повреждение митохондрий (либо в результате изнурительных физических нагрузок, либо путем изменения митохондриальной ДНК) активировало воспалительные молекулы. У этих животных также были утрачены нейроны в мозге, вырабатывающие дофамин, и возникли проблемы с передвижением — признаки болезни Паркинсона. Однако, когда исследователи повторили эксперимент с мышами, у которых отсутствовала важная воспалительная молекула, эти эффекты не проявились. В совокупности эти результаты показали, что у животных, генетически предрасположенных к болезни Паркинсона, стресс или сбои в митохондриальной ДНК могут спровоцировать воспаление, способствующее развитию заболевания.
Хотя требуется дополнительная работа, чтобы установить, происходит ли такой же процесс у людей, “существует множество доказательств того, что неспособность поддерживать здоровье митохондрий является одним из ранних патологических явлений, приводящих к развитию симптомов болезни Паркинсона”, — говорит Мелман, который в соавторстве с 2020 г. опубликовал статью в Ежегодном обзоре здоровья человека. Клеточная биология и биология развития с вами, в которой обсуждается, как проблемы в митохондриях могут привести к нейродегенерации.
По мере того как растет число свидетельств того, что утечка митохондриальной ДНК — это плохая новость, некоторые исследователи обращают свое внимание на то, почему. Возможно, здесь задействовано множество процессов, говорит Уэст, который в настоящее время является иммунобиологом из Техасского университета A&M. Один из сценариев, по его словам, заключается в том, что органелла со временем выбрасывает постоянные низкие уровни ДНК, и при усилении воздействия генетических факторов или факторов окружающей среды это накопление может достичь порога, при котором возникают болезни. Одним из таких факторов может быть психологический стресс. В исследовании, проведенном в 2019 году, Мартин Пикард — митохондриальный психобиолог из Колумбийского университета, и его коллеги сообщили, что после краткого публичного выступления, в ходе которого участников просили защитить себя от предполагаемого нарушения, уровень свободно плавающей митохондриальной ДНК в крови повысился, что указывает на то, что митохондрии удалили свой генетический материал.
По словам Уэста, такого рода повреждения митохондрий и высвобождение ДНК могут способствовать развитию заболеваний человека, при которых воспаление, по-видимому, играет определенную роль, даже в отсутствие инфекции, таких как рак, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные расстройства. Он и другие ученые также подозревают, что воспаление, вызванное митохондриями, может быть ключевым фактором старения как такового. В недавнем исследовании команда Уэста продемонстрировала, что мыши, сконструированные с нестабильной митохондриальной ДНК, стареют быстрее, у них развиваются такие проблемы, как выпадение волос и костей, и они преждевременно умирают. Устранение элементов иммунной системы, активируемых митохондриальной ДНК, обратило вспять этот процесс, продлив продолжительность жизни животных примерно на 40 дней. (Эти результаты были опубликованы до публикации на bioRxiv и еще не прошли экспертную оценку.) Если будущие исследования подтвердят это, это станет доказательством того, что старение, по крайней мере у этих мышей, частично обусловлено повреждением митохондрий, говорит Уэст.
Многоцелевые митохондрии. У митохондрий есть и другие функции, которые помогают поддерживать здоровую работу мозга или вызывают проблемы, когда они выходят из строя. Например, митохондрии помогают контролировать баланс потенциально токсичных побочных продуктов клеточного метаболизма, называемых активными формами кислорода, и синтез гормонов стресса, таких как кортизол. Митохондрии также очень динамичны — они взаимодействуют друг с другом посредством сигнальных молекул и физических связей. Они постоянно подвергаются делению, при котором большая митохондрия распадается на две меньшие, или слиянию, когда они объединяются. Эти продолжающиеся взаимодействия могут также влиять на работу мозга и поведение таким образом, что исследователи только начинают осознавать это.
Кармен Санди — нейробиолог-бихевиорист из Швейцарского федерального технологического института, и ее группа исследовали митохондрии мышей с высоким уровнем тревожного поведения, например, с меньшей готовностью проводить время на открытых пространствах. Они обнаружили, что у этих животных митохондрии в нейронах прилежащего ядра, области мозга, участвующей в обработке вознаграждения, были менее способны вырабатывать АТФ по сравнению с теми, которые были обнаружены у животных с более низким уровнем тревожности. У животных с повышенной тревожностью также был снижен уровень фермента, участвующего в синтезе, который позволяет митохондриям объединять и перемешивать свое содержимое, чтобы поддерживать друг друга в трудную минуту. Исследователи обнаружили, что повышение уровня этого белка не только восстанавливало функцию митохондрий, но и снижало тревожное поведение.
Подобные находки дают ученым основания надеяться, что однажды они смогут разработать методы лечения заболеваний головного мозга, которые воздействуют на эти органеллы. Фрай, например, недавно начал клиническое исследование, чтобы выяснить, могут ли пищевые добавки устранить митохондриальные нарушения, которые его команда обнаружила у детей с аутизмом. Уоллес добавляет, что исследователям уже известно о многих потенциальных методах лечения, которые помогают улучшить функцию митохондрий — от медикаментозных препаратов до поведенческих вмешательств, таких как физические упражнения. Потребуется время, чтобы протестировать такие вмешательства. На данный момент ученые заняты изучением множества функций, которые выполняют митохондрии в головном мозге. Большая часть этой работы все еще носит предварительный характер, но данные, полученные из различных дисциплин, включая неврологию, иммунологию и психологию, вселяют в ученых надежду на будущее. Существует множество возможностей для новых открытий в области митохондрий, говорит Санди. “Я думаю, что они делают гораздо больше, чем предполагали нейробиологи в прошлом”.
10.1146/knowable-061621-1