(Изображение предоставлено: bodym через Getty Images)
У женщин в каждой клетке есть одна активная Х-хромосома и одна бездействующая Х-хромосома X. Но исследование предполагает, что гены, находящиеся в состоянии покоя, «пробуждаются» позже в жизни, потенциально стимулируя работу мозга. Спящие гены на Х-хромосоме могут пробудиться в старости, потенциально давая стареющему женскому мозгу импульс, которого не получает мужской мозг. Этот феномен может помочь объяснить, почему по многим показателям женщины демонстрируют более высокий уровень когнитивной устойчивости в пожилом возрасте, чем мужчины. Результаты получены в ходе нового исследования на лабораторных мышах, и исследователи также подкрепили результаты генетическими данными людей. Еще необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, что результаты, полученные на мышах, применимы к людям, но в целом работа указывает на потенциальную разницу в том, как стареет женский и мужской мозг. Исторически «мы просто не очень много изучали Х-хромосому», — сказала Рейчел Бакли , доцент кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы, которая не принимала участия в новом исследовании. «А теперь мы начинаем действительно проливать на нее очень, очень большой свет, и мы начинаем понимать вещи, которые мы не полностью оценили», — а именно, как половые хромосомы могут влиять на то, как стареет мозг.
«В этих работах, посвященных Х-хромосоме, раскрываются очень важные и потенциально терапевтические цели», — рассказал Бакли в интервью Live Science.
Устойчивость женского мозга
Кажется, существуют фундаментальные различия в том, как стареют мужчины и женщины. Что касается мозга, у женщин ниже показатели различных форм деменции, чем у мужчин, хотя женщины в среднем живут дольше . Единственным исключением является то, что у женщин выше показатели болезни Альцгеймера, чем у мужчин, хотя женщины с болезнью Альцгеймера, как правило, живут дольше, чем мужчины с этим заболеванием.
Наряду с гормонами, половые хромосомы — X и Y — являются одним из самых существенных биологических различий между мужчинами и женщинами, и они могут помочь дать биологическое объяснение тому, почему эти различия возникают в процессе старения.
«Было зафиксировано множество тенденций, где наблюдалась устойчивость к когнитивному старению у женщин по сравнению с мужчинами», — сказала первый автор исследования Маргарет Гадек , аспирантка Калифорнийского университета в Сан-Франциско. «Существует множество причин, по которым эти тенденции могут иметь место, но одна вещь, которую мы хотели изучить, — это роль Х-хромосомы», — рассказала Гадек Live Science. Мужчины обычно несут одну X и одну Y в каждой клетке; они наследуют X от своей матери, а Y от своего отца. Женщины, с другой стороны, обычно несут две X- хромосомы — одну от матери и одну от отца. Но каждой клетке нужна только одна X для активности, поэтому у женщин вторая X «заглушается», оставляя включенными только материнскую или отцовскую X. Это не гладкий процесс. Некоторые гены на заглушенной Х-хромосоме избегают этого процесса заглушения и, таким образом, остаются включенными , в то время как дополнительные гены могут снова включаться по мере старения человека. Гадек и ее коллеги задались вопросом, как эти «пробужденные» гены могут влиять на старение мозга, особенно учитывая, что это заглушение является уникальным женским явлением.
Почти два десятка «пробужденных» генов
В своем новом исследовании, опубликованном 5 марта в журнале Science Advances , ученые скрестили два подвида лабораторных мышей — Mus musculus и Mus castaneus — так, чтобы потомство каждого из грызунов унаследовало одну X-хромосому от первого подвида и одну от второго. Команда также генетически модифицировала мышей таким образом, чтобы X-хромосома M. castaneus всегда была подавлена. Обычно X-хромосома, которая оказывается подавленной в каждой клетке, является случайной. Гадек объяснил, что эта экспериментальная установка позволяет легче определить, к какой хромосоме принадлежит активный ген и, следовательно, «избежал» ли он процесса подавления. Используя модифицированных мышей, команда затем изучила активность генов у четырех молодых мышей и четырех старых мышей, последним из которых было 20 месяцев (это примерно 65 лет по человеческим меркам).
Они специально сосредоточились на активности генов в клетках гиппокампа , ключевого центра памяти в мозге, который имеет тенденцию уменьшаться при нормальном старении и снижении когнитивных способностей и сильно страдает при деменции. Они рассмотрели в общей сложности более 40 000 клеток, включая как нейроны, так и различные типы глиальных клеток, которые помогают поддерживать и поддерживать нейроны в мозге, а также производят изолирующее вещество, называемое миелином. Этот анализ показал, что с возрастом около 22 генов, которые изначально были подавлены, снова включились. Некоторые из тех же генов были повторно пробуждены у многих мышей, в то время как другие были более изменчивыми, добавил Гадек.
«Я была действительно потрясена, увидев, что мы можем думать об эскапизме инактивации, связанном с Х-хромосомой, как о функции возраста», — сказала Бакли. «Поэтому, когда женщины становятся старше, его будет больше» — имея в виду активность генов, связанных с Х-хромосомой, — «и на самом деле часть из этого довольно защитная», — добавила она.
Важность изоляции в мозге
По словам Гадека , среди 22 пробудившихся генов один под названием PLP1 оказался особенно интересным, отчасти потому, что он был включен в семи из девяти изученных типов клеток.
PLP1 несет инструкции по созданию ключевого компонента миелина, жировой изоляции, которая помогает нейронам эффективно посылать сигналы. Известно, что мутации в PLP1 могут уменьшить количество миелина в мозге, что приводит к умственной отсталости . Также известно, что миелин может быть нарушен с возрастом, и что потеря функции миелина может способствовать снижению когнитивных способностей. Чтобы выяснить, может ли повторное пробуждение PLP1 повысить когнитивные способности, ученые провели несколько экспериментов с самцами и самками мышей. В одном из них они подтвердили, что у старых самок мышей активность PLP1 в гиппокампе выше, чем у старых самцов. Во втором эксперименте ученые искусственно увеличили PLP1 с помощью редактирования генов как у старых самцов, так и у старых самок, и обнаружили, что после этого повышения оба пола показали лучшие результаты в тестах на обучение и память. Чтобы проверить, распространяются ли какие-либо из результатов на людей, команда изучила данные, ранее собранные для большого исследования ткани человеческого мозга. Данные по гиппокампу отсутствовали, но ткань мозга, непосредственно окружающая гиппокамп, показала большую активацию PLP1 у пожилых женщин, чем у пожилых мужчин. Так что это намекает на то, что тот же феномен может разворачиваться и у людей.
Гадек сказала, что в будущем ей было бы интересно изучить этот пробужденный ген в животных моделях таких заболеваний, как деменция, поскольку текущие эксперименты на мышах рассматривали только здоровое старение. Бакли добавила, что также было бы интересно исследовать это явление в контексте менопаузы. В период менопаузы уровень эстрогена резко падает. Этот гормон выполняет множество функций в мозге, в том числе помогает доставлять топливо из крови в клетки мозга. Бакли указал на исследование, проведенное нейробиологом Робертой Бринтон из Университета Аризоны, которое предполагает, что по мере снижения уровня эстрогена мозг может расщеплять часть собственного миелина для получения топлива. Читая новое исследование, Бакли связала все точки и задалась вопросом, может ли повышение миелина в более позднем возрасте быть способом восстановления после удара, полученного ранее, во время менопаузы. «Это то, что действительно заставило меня сесть и обратить внимание», — сказала она, хотя эта идея пока спекулятивна. Учитывая, что текущее исследование проводилось в основном на мышах, Бакли отметила, что необходимо провести больше исследований, чтобы увидеть, как это явление разворачивается в человеческом мозге. И в долгосрочной перспективе ученым следует изучить роль хромосомы Y в старении мозга; хотя она несет гораздо меньше генов, чем X, она все равно может оказывать влияние, отметила она.
«Одна из вещей, которую подчеркивает эта статья, заключается в том, что изучение половых хромосом не является узкоспециализированной проблемой женского здоровья», — сказал Гадек. «Она дает представление о когнитивном старении и, безусловно, других областях здоровья, которые могут принести пользу мужчинам, женщинам и всем остальным, потому что у всех нас есть X-хромосома».